肠道微生物与肝性脑病：炎症与失调的联系

HE的发病机制仍未完全了解。目前已知血氨通过星形胶质细胞肿胀和脑水肿起着关键作用。但是，在肝硬化患者中，血氨浓度与HE严重程度之间的相关性并不十分明确。实际上，在临床实践中常常可以看到肝硬化患者出现明显的HE症状，但仅有轻度升高的血氨浓度。最近的证据表明，氧化应激、炎症、神经甾体等在HE的发病机制中具有协同作用。

目前的研究证据表明全身炎症反应的激活引起肝硬化患者HE症状的发展和加重。Wright等证明腹腔注射脂多糖所导致的炎症反应会诱导肝硬化前驱昏迷的出现。Shawcross等证明，炎症是肝硬化患者MHE发生的重要因素，同时也是MHE严重程度的重要决定因素。合并严重炎症或感染的肝硬化患者的神经心理功能恶化程度更严重。研究还表明感染和全身炎症反应综合征（SIRS）与HE的严重程度有关，但其与血氨无关。促炎因子，如TNF-α，IL-1b和IL-6等促炎细胞因子通过与氨协同作用调节血氨在大脑的效应，从而影响肝硬化患者和HE患者的认知障碍。现在有证据证明小胶质细胞的活化和TNF-α、IL-1b和IL-6原位合成的增加相关。此外，肝-脑信号增加，包括全身促炎分子的直接作用、小神经胶质细胞激活后单核细胞的募集，以及血脑屏障的渗透性改变。可见，炎症反应在HE的发生过程中发挥重要作用。

肝硬化时，肠道蠕动功能受损、SIBO、肠黏膜屏障功能障碍和全身系统性炎症反应导致肠道菌群改变，以及其产物如氨、氨基酸代谢物（吲哚、羟吲哚）、内毒素等增加，这些变化可能在HE的发病机制中起重要作用。在一项研究中，SIBO的存在与肠道蠕动延迟相关，进一步分析发现，SIBO是轻微型肝性脑病（MHE）发生的独立因素。SIBO，常常伴随着肠黏膜屏障功能障碍，导致细菌易位增加以及内毒素（脂多糖、鞭毛蛋白、肽聚糖和微生物核酸）释放到循环血液中。这些细菌产物也被称为“病原体相关分子模式（PAMP）”。PAMP与Toll样受体的相互作用导致免疫应答和全身炎症反应的激活。(www.xing528.com)

最近，有研究使用了一种新颖的多标记焦磷酸测序技术，来检测肝硬化患者粪便和结肠黏膜中微生物组的特征。发现相对于正常健康对照者，肝硬化患者中，无论合并MHE与否，两种细菌家族，链球菌科（Streptococcaceae）和韦荣球菌科（Veillonellaceae）过度表达。研究也表明肠道脲酶含有的唾液链球菌（Streptococcus salivarius）在健康对照组中缺失，但存在于肝硬化患者中。Salivarius的丰度是在MHE患者中显著高于非MHE患者，并且在MHE患者中，其数值与氨水平呈现正相关。Bajaj教授和同事进行了认知功能的测试，并且分析了肝硬化患者合并HE患者与不合并HE患者的炎性细胞因子和内毒素的关系。相对于不合并HE的患者，合并HE的肝硬化患者表现为粪便菌群（较高的Veillonellaceae，韦荣球菌）改变、认知能力下降、内毒素血症、炎症反应。但是，两组患者中其他微生物家族没有明显差异。这项研究也是第一次证明了在肝硬化患者中，紫单胞菌科（Porphyromonadaceae）和产碱菌科（Alcaligeneaeae）与认知功能降低呈直接正相关。Alcaligeneceae降解尿素产生氨，这可能解释了Alcaligeneceae的关联认知功能差。研究也表明了肠杆菌科（Enterobacteriaceae），梭杆菌科（Fusobacteriaceae）和韦荣球菌科（Veillonellaceae）与炎症反应正相关，而瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）与炎症反应负相关。网络分析比较显示，在HE患者中，微生物、认知功能和炎性细胞因子之间存在明显的相关性。因此，肝硬化患者肠道菌群紊乱，诱发免疫应答和全身炎症反应的激活，在HE的发生、发展中发挥重要作用。