肠道微生物与肝性脑病：消化系统疾病研究成果

（一）正常人肠道微生态

肠道微生物是人体中最大、最复杂的微生态系统，共有细菌400～1 000种，细菌总数达1014个，其中双歧杆菌属、类杆菌属、消化链球菌等专性厌氧菌约占肠道总菌量的99%，肠杆菌、肠球菌属等兼性厌氧菌约占总菌量的1%。正常人体肠道菌群按一定数量、比例分布在肠道不同节段和部位，保持相对稳定。其中结肠的细菌种类和数量最多，是菌群生活的主要场所。正常菌群如双歧杆菌在宿主营养、免疫和物质代谢吸收等方面发挥重要作用。致病性菌群在微生态平衡时可引起宿主对这些细菌产生低水平的屏障，超过一定水平发生菌群失调时则可引起疾病。

（二）肝性脑病患者的肠道微生物

肝硬化患者中往往合并胃肠道功能改变肠道菌群的变化。一方面由小肠蠕动减弱、肠黏膜屏障的渗透性增加、细菌防御功能受损以及小肠细菌过度生长（SIBO）等因素所致；另一方面，由于胆汁酸合成减少，以及肠肝循环受损，这些因素均有助于肠道微生物组成的改变。

（三）胃肠动力改变

研究表明肝硬化患者存在胃肠动力延迟。原因包括肠壁水肿，自主神经功能紊乱，肠道活性肽和神经递质浓度的改变，以及肠道肌电活动的变化。此外，异常的十二指肠空肠压力波导致门静脉高压患者的SIBO风险增加。HE本身也会影响小肠运输功能，有研究提示改善小肠运输时间可以改善HE的症状。

（四）肝硬化时肠道通透性的改变

肝硬化门静脉高压时肠微循环出现障碍，肠血流缓慢，黏膜下毛细血管和静脉扩张淤血，黏膜出现缺血性改变。有资料证明，肝硬化门静脉高压时肠壁小静脉和毛细血管扩张达70%，总血流量增加，但肠黏膜的有效血流量减少。肠黏膜血流量的改变致使肠黏膜发生充血、水肿、糜烂等，黏膜上皮细胞和黏膜下毛细血管呈病理性改变，从而削弱了肠道黏膜屏障功能，使通透性增加。(www.xing528.com)

肠上皮中杯状细胞分泌的黏液素是一项重要的防御机制。黏液素在黏膜表面形成一带负电的厚糖蛋白层，通过与细菌竞争结合肠上皮细胞上的结合位点，或仅仅靠其吸附特性吸附细菌，防止细菌与微绒毛膜的直接接触。同时，该黏液层强大的疏水性还可防止水溶性毒素流入上皮。一般认为，黏液层为厌氧菌提供了良好的生长环境，而双歧杆菌、乳酸杆菌可促进肠道分泌黏液素。在肝硬化患者中，肠菌紊乱可影响黏液素分泌，从而破坏肠屏障功能。

（五）小肠细菌过度生长

正常小肠肠道菌群，受到胃酸、胆酸、胆盐、胃肠道的节律运动、黏膜分泌（消化酶、抗体免疫物质）和更新脱落、黏液流动、肠腔电位等调节，仅有极少量的革兰阴性厌氧菌存在并维持着小肠的生态相对稳定。这些防御因素的一个和（或）几个发生变化，均会导致小肠肠道菌群的结构和数量改变。SIBO是一种肠道内的细菌移位导致小肠内厌氧菌群数量增多或者种类改变的状态，表现为腹胀、腹泻、营养吸收不良以及小肠动力异常等的临床综合征。肝硬化患者中SIBO的发生率非常高，达到35%～61%。引起SIBO的病因较多，报道较多的病因有胃酸减少或胃酸缺乏性、小肠壅积、小肠动力障碍。SIBO出现加重或诱发小肠动力异常、黏膜的通透性增加从而使肠源性内毒素吸收增加。最近研究发现SIBO对轻微型肝性脑病（MHE）的发生有一定的影响，临床研究结果发现，用益生菌屎肠球菌SF68调节HE患者肠道菌群，能改善患者病情。同样的研究发现，MHE患者肠腔内大肠埃希菌和葡萄球菌出现过度生长，伴SIBO的肝硬化患者MHE检出率高于不伴SIBO肝硬化患者。有研究发现伴有HE的肝硬化患者肠杆菌科和产碱菌科数量比不伴HE的肝硬化患者增多。

（六）肝硬化时肠道微生物群的改变

在早期肠道菌群的研究中，主要基于培养技术研究肝硬化肠道菌群的特征。近年来，使用16S r RNA V3区域的焦磷酸测序和实时定量PCR检测肝硬化患者的粪便微生物群。研究结果表明，与健康对照相比，在肝硬化患者中类杆菌门（Bacteroidetes）细菌比例明显减少，而变形菌门（Proteobacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）细菌比例增加。在科水平上，发现肠杆菌科（Enterobacteriaceae）细菌、韦荣球菌科（Veillonellaceae）和肠道链球菌科（Streptococcaceae）细菌比例增加，相反，毛螺菌科（Lachnospiraceae）细菌比例下降。肠道链球菌科（Streptococcacea）细菌比例与肝硬化Child-Pugh评分呈正相关，毛螺菌科（Lachnospiraceae）细菌比例与Child-Pugh评分呈负相关。在最近的一项中国人群的研究中，作者构建了98例肝硬化患者和83例健康对照者的基因目录，研究发现类杆菌门（Bacteroidete s）细菌和厚壁菌门（Firmicutes）细菌在肝硬化患者和健康对照者中最常见。与健康对照组相比，肝硬化患者的类杆菌门（Bacteroidetes）细菌比例偏低，变形菌门（Proteobacteria）和梭杆菌门（Fusobacteria）细菌比例较高。同时发现，肝硬化患者中韦荣球菌属（Veillonella）细菌、链球菌属（Streptococcus）细菌、梭菌属（Clostridium）细菌和普氏菌属（Prevotella）细菌比例较高，类杆菌属（Bacteroides）细菌比例较低。

在另一项研究中，Bajaj比较了肝硬化合并HE与未合并HE患者的乙状结肠的黏膜微生物，研究发现，相对于未合并HE的肝硬化患者，在合并HE的肝硬化患者中表现出较低的罗斯杆菌（Roseburea）和更高的肠球菌、韦荣球菌属（Veillonella）、巨型球菌（Megasphaera）和伯克霍尔德菌属（Burkholderia）。在肝硬化患者中，研究证明了乙状结肠活检的标本中劳特菌（autochthonous Blautia），粪杆菌（Fecalibacterium）和罗斯杆菌（Roseburia）与良好的认知功能和炎症反应的减少相关。但在HE患者中，Enterococcus、Villonella、Megasphaera和Burkholderia等致病物种丰富，且与炎症反应以及认知不佳相关。

可见，相对于健康对照者，肝硬化患者的肠道菌群结构发生了变化，同时，部分改变的肠道菌群与认知功能下降相关，因此，这些都提示肠道微生物改变在HE发病中发挥作用。