PBC遗传易感性、烟草和免疫异常：肠道微生物与消化系统疾病

（一）遗传易感性

研究发现，同卵双胞胎同时患PBC概率高达63%，一级亲属的发病率为4%，且同卵双胞胎PBC共患率高于异卵双胞胎。女性患病率明显高于男性。遗传因素对于PBC的发病机制具有重要影响。目前有关PBC的易感基因主要分为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和非HLA两大类。其中，HLAⅡ与PBC的相关性最强，尤其是HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1基因位点。IL-12基因变异与PBC的关联也已得到证实，Yoshida等研究发现敲除IL-12p40基因的PBC模型小鼠，病情得到缓解。近年来，研究发现亚洲人群的PBC遗传易感性与欧洲人群存在较大差异，提示PBC的遗传易感基因可能存在种族差异。

（二）环境因素

环境因素对PBC发病机制的影响也不容忽视。研究发现大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、金黄色葡萄球菌、EB病毒、巨细胞病毒等都可能诱发PBC的发生。丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（pyruvate dehydrogenase E2 complex，PDC-E2）是人类自身主要的抗线粒体抗原，广泛存在于不同物种中，其与细菌、病毒等微生物的丙酮酸脱氢酶（pyruvate decarboxylase，PDC）序列具有高度的一致性，可能刺激人体产生AMA，诱发PBC。《2018年美国肝病学会原发性胆汁性胆管炎实践指导》指出，泌尿系感染、染指甲和吸烟可能是PBC发病的高危因素。指甲油中存在类似人类PDC样物质，长期使用可诱发PBC。而烟草中的化学物质可能通过诱导机体免疫失衡导致PBC的发生。(www.xing528.com)

（三）免疫异常

细胞免疫和体液免疫均参与PBC的发病。目前研究表明，自身反应性T淋巴细胞是PBC致病的主要效应细胞，抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使T细胞打破自身耐受，激活的CD4＋和CD8＋淋巴细胞持续损伤胆小管、肝细胞和胆管上皮细胞，HLAⅡ类分子表达上调，加重了免疫介导的细胞损伤。NK细胞、NKT淋巴细胞、单核细胞和B淋巴细胞等也直接或者间接参与了PBC的发生和发展。PBC患者血清中存在高滴度的AMA以及较高水平的炎性细胞因子如IFNγ、TNF-α、IL-6、IL-12等。1/3以上的PBC患者可检出抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）。目前，PBC患者体内已发现60余种自身抗体，其作用机制有待于进一步研究。