肠道微生物调节自身免疫炎症

IL-17产生细胞存在于从被膜到哺乳动物的不同物种中，而在非脊椎动物中，IL-17是由血细胞感染引起的。在哺乳动物中，产生IL-17的Th17（产生IL-17和IL-22的CD4＋T淋巴细胞）细胞在肠道内响应与共生微生物群而发展。驱动小鼠Th17细胞的共生微生物群的关键成分是分节丝状细菌（sectiona filamentous bacteria，SFB）。虽然Th17细胞与自身免疫有关，但这些细胞还通过赋予宿主针对细胞外病原体的血清型无关免疫力来提供进化的优势。为了支持这一观点，最近报道SFB在肠内诱导抗原特异性Th17应答。鉴于共生微生物群与Th17的发育之间的联系，人们对肠道微生物群在健康和疾病中的作用有着浓厚的兴趣。先天免疫信号系统在识别共生细菌和病原体方面的作用具有鲜明的特征。然而，人们对适应性免疫系统在调节共生定殖中的类似作用知之甚少。

Th17免疫应答与许多人类自身免疫病有关，尽管最近在理解IL-17在宿主免疫中的作用方面取得了进展，但它在调节肠道免疫应答中的作用及其对共生微生物群的影响尚未得到充分研究。利用全肠上皮细胞特异性IL-17R缺陷小鼠和肠上皮细胞特异性IL-17R缺陷小鼠，我们发现IL-17RA和IL-17RC是调节包括SFB在内的共生细菌过度生长所必需的。IL-17RA用于表达Nox1（顶端NADPH氧化酶）、α防御素和多聚免疫球蛋白受体（Poly immunoglobulin receptor，PIGR），后者是分泌性免疫球蛋白A转录所必需的。废除IL-17R依赖的调节共生微生物导致增加与SFB的定植、更严重的全身炎症和自身免疫炎症。

一些研究发现，IL-17RA/小鼠在体内显示加剧的Th17应答。已经证明，缺乏IL-17RC受体的T细胞不稳定，并显示出加剧的Th17反应。研究表明，IL-17RA/中Th17反应的加重可能受环境因素的影响。

IL-17和IL-22可能通过两条独立的途径调节SFB的定植。为了支持这一点，观察到与单个IL-17R/或IL-22/小鼠相比，在IL-17和IL-22细胞因子均缺乏的维甲酸相关孤儿受体c（retinoic acid related orphan receptor c，RORc）小鼠中，SFB定植得非常高。从絮凝剂喂养的小鼠回肠末端的详细OTU分析表明，肠道IL-17R信号在调节许多其他共生细菌中起关键作用。然而，SFB过度生长或IL22在IL17rafl/fl x villin cre＋小鼠中的较高表达可能是这些变化的原因。(www.xing528.com)

IL17rafl/fl x villin cre＋小鼠共生障碍及相关免疫应答与α防御素、多聚免疫球蛋白受体（PIGR）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH Oxidase 1，Nox1）表达降低呈正相关。此外，腺病毒介导的IL-17A在Th17缺陷Rorc（retinoic acid related orphan receptor C，维甲酸相关孤儿受体C）/小鼠中的表达增加了α防御素的表达。用IL-17A急性刺激小鼠肠系膜并没有导致α防御素表达的显著变化。α防御素的合成和释放受多种因素调节，包括发育和微生物信号。肠道IL-17可能与其他因子协同调节α防御素的表达。

数据进一步表明，IL-17R依赖的肠道免疫在调节自身免疫炎症中起着关键作用。随着SFB调节Th17免疫应答，预期在IL17rafl/fl x villin cre＋小鼠的淋巴结中IL-17前体频率增加。已经表明，集落刺激因子-2（colony-stimulating factor 2，Csf2）/小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）发展具有高度抗性。在IL17rafl/fl x villin cre＋小鼠中扩增的Th17（Rorγt＋T细胞）细胞可能对髓磷脂/少突胶质细胞糖蛋白（myelin/oligodendrocyte glycoprotein，MOG）免疫产生急性反应，并提供脑源性GM-CSF的来源。总之，研究强调了肠道IL-17R信号在宿主-微生物相互作用中的重要性及其对肠道和外周自身免疫炎症的影响。这些发现可能对我们理解肠道和自身免疫紊乱的发病机制产生巨大影响，并可能为这些疾病提供治疗靶点。