胆汁酸合成失调与自身免疫性肝炎：肠道微生物的影响

患有代谢性疾病、自身免疫性肝炎和肝硬化或癌症的患者中发现胆汁酸（BA）合成失调或FXR水平降低。现已证实，胆汁酸合成失调与代谢性疾病、自身免疫性肝炎、肝硬化和肝癌的发生有关。新的研究发现，FXR KO小鼠产生丁酸的细菌减少，而西方饮食（WD）的摄入量进一步减少丁酸的产生。

BA是由肝酶和细菌酶共同产生的。除了产生游离和共轭的初级BA的肝酶之外，在双歧杆菌和乳酸杆菌中发现的胆盐水解酶使BA解偶联，而来自硬壁菌门的7α-脱羟酶将初级BA转化为次级BA。因此，BA不仅仅是负责脂质吸收和代谢的洗涤剂；BA是细菌的代谢产物，在调节炎症信号和免疫方面具有关键作用。然而，BA与其他细菌代谢产物之间的相互作用还有待研究。

Sheng等研究首次发现丁酸生成菌的减少以及SCFA信号转导与FXR和WD摄入所致肝炎的失活有关。使用缺乏产生丁酸细菌的粪便进行微生物移植会增加肝脏炎症。此外，丁酸盐的摄入消除了由FXR失活相关的BA合成失调引起的肝脏炎症。BA失调在肝脏疾病中的作用已经被揭示。最新报告数据表明，丁酸可以逆转由西方饮食摄取和FXR失活引起的BA产生的一些最显著的变化及其相关的病理改变，即肝脏炎症。这些发现清楚地表明了丁酸盐以及产生丁酸盐的细菌在维持肝脏健康方面的重要性，这在以前尚未得到证实。

（一）丁酸在肝脏中的潜在作用

丁酸酯存在于诸如家庭奶酪之类的饮食产品中。此外，丁酸和其他SCFA是通过肠内消化纤维发酵产生的。在乙酸、丁酸和丙酸中，丁酸提供结肠细胞所需的60%～70%的能量，而丁酸在维持肠上皮完整性中起关键作用。丁酸盐，连同乙酸盐和丙酸盐，可以从肠道转移并被肝脏使用。丁酸可被肝细胞直接代谢。因此，丁酸对肝脏炎症和代谢信号的影响可以直接改善肠道健康。也有可能增加丁酸可以改变乙酸和丙酸的浓度，这反过来影响肝脏健康。这些可能性值得进一步研究。

在三种SCFA的受体中，羟基羧酸受体-2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCAR2）是丁酸和烟酸特异性的。游离脂肪酸受体3（FFAR3）优先被丙酸活化，其次是丁酸和乙酸，而FFAR2可以被所有三个SCFA活化。最新研究的数据显示西方饮食喂养的FXR KO小鼠肝脏和肠道中三种SCFA受体的表达均降低，表明BA合成失调与SCFA信号传导之间存在交互作用。此外，丁酸摄入增加所有三个SCFA受体基因在肠道中的表达，这与减少肠道和肝脏的炎症有关。这些发现提示丁酸可能能够增加乙酸和丙酸信号传导。与动物模型一致，使用临床标本生成的数据表明，HCC标本还具有减少的SCFA受体以及FXR信号，再次将这两种信号途径连接在一起。丁酸有可能用于结肠癌的预防和治疗。SCFA在肝癌防治中的作用值得探讨。

丁酸的抗炎作用部分归功于它能够增加紧密连接蛋白的表达，防止引起肠漏。其有益效果也可归因于增加新陈代谢，从而减少氧化应激。此外，丁酸具有组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制特性，通过表观遗传机制减少炎症。此外，丁酸通过细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）失活在单核细胞、巨噬细胞、成骨细胞或皮肤组织中具有抗炎作用。此外，丁酸可以激活p38有丝分裂原激活蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase），这可能有助于提高过氧化物酶体增殖物活化协同刺激因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α，PGC-1α）的活性。数据显示丁酸的摄入量增加了总p38 MAPK和激活p38 MAPK。BA合成失调可能导致肝脏p38 MAPK失活。

（二）肠道功能障碍与肝脏炎症(www.xing528.com)

研究显示细菌赤霉科的相对丰度从65%下降到2%，类杆菌科的相对丰度从1%增加到10%，分别是硬皮病菌和类杆菌数量显著变化的原因。铁线莲科植物参与BA的去结合和丁酸的产生。在克罗恩病患者中发现赤霉菌科减少。此外，丁酸浓度与丹参科植物丰度呈显著正相关，表明丹参科植物对肝脏炎症有影响。然而，由于西方饮食的摄取没有进一步降低铁线莲科植物的丰度，因此认为铁线莲科植物的减少是FXR缺乏相关。在西方饮食喂养的小鼠中，可能存在导致结肠丁酸浓度降低的其他产生丁酸的细菌。此外，产生硫化氢（一种基因毒素和黏膜屏障破坏剂）的脱硫弧菌科的丰度增加与FXR KO小鼠血清LPS水平呈正相关。在FXR KO小鼠中富集的类杆菌科可能增加肠道炎症发展的风险。这些发现可能部分解释了在西方饮食喂养的FXR KO小鼠中出现的全身炎症。此外，西方饮食喂养的FXR KO小鼠粪便微生物群中次生BA生成的丰度增加。移植缺乏丁酸盐的粪便导致饵料丰度增加，而补充丁酸盐则减少饵料丰度。这些发现也与肝脏继发性DCA水平的变化相一致。总之，丁酸与次生BA产生菌的丰度呈负相关。

（三）胆汁酸合成失调与肝脏疾病

肝脏总BA由于西方饮食摄入和FXR缺乏而增加。然而，丁酸缺乏粪便的粪便移植增加了肝脏淋巴细胞浸润，没有进一步增加肝脏总BA，表明个体而非总BA在引起肝脏炎症中的重要性。FXR失活相关肝肿瘤的发生可以通过使用胆固醇消减BA来预防。目前的研究显示丁酸能够改变个体BA水平，如脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA），这可能是预防肝肿瘤发生的现实途径。

在肥胖个体中发现高浓度的粪便DCA。DCA诱导肝星状细胞的衰老相关分泌表型，分泌炎症和增殖因子。此外，DCA通过诱导核孤儿核受体蛋白（NUR77）具有增殖特性。然而，组蛋白脱乙酰基转移酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂可诱导细胞质NUR77表达，导致癌细胞凋亡。由于丁酸的HDAC抑制作用，丁酸可能增加胞质NUR77，并具有抗肿瘤作用。丁酸在诸如自身免疫性肝炎、原发性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等BA合成失调中的作用有待进一步研究。

西方饮食摄入量和FXR缺乏均可增加肝脏鼠胆酸（muricholic acid，β-MCA），WD喂养的FXR KO雄性小鼠的β-MCA含量最高。补充丁酸可降低WD喂养FXR KO小鼠β-MCA含量的增加。此外，我们的数据显示肝脏β-MCA增加与血清LPS水平呈正相关，但与丁酸浓度呈负相关。值得注意的是，β-MCA可以在人尿液中检测到。丁酸对肝脏β-MCA的调节机制及β-MCA的病理生理作用值得进一步研究。

总之，调节失调的BA合成相关肝炎伴随产生丁酸细菌的减少和SCFA信号的减少，通过补充丁酸可以得到逆转。所有这些变化都与BA谱的变化以及产生BA的细菌丰度有关。因此，产生丁酸和BA的细菌很可能会影响彼此的生长和扩展。饮食干预以及益生菌的摄入可能被用于治疗和预防肝病。