肠道微生物影响肝细胞癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床常见的恶性肿瘤，是肝硬化并发症之一。一般认为，肝细胞癌与长期肝脏炎症、反复肝细胞损伤和再生有关。在肝细胞癌发病过程中，肠道微生物失衡及肠黏膜屏障受损有重要作用。肠道微生物可通过调节肝脏的炎症应答调控肝癌的发病与进展。

如前所述，肠道微生物失衡能够改变初级胆汁酸/次级胆汁酸比例，初级胆汁酸可上调趋化因子CXCL16表达，促进自然杀伤细胞募集，后者可抑制肝细胞癌发病。肝细胞癌患者大肠埃希菌数量明显高于肝硬化患者，提示肝细胞癌发病可能与大肠埃希菌过度生长密切相关。肝细胞癌患者血浆LPS水平明显高于健康人群，提示我们肝细胞癌患者肠黏膜屏障受损。肝硬化患者肠道微生物失衡，革兰阴性菌明显增多，后者死亡后胞壁崩解释放内毒素。肝硬化患者肠黏膜屏障受损，大量细菌产物通过肠黏膜屏障进入体循环，即内毒素血症。血浆LPS升高可激活TLR-4受体介导的炎症通路，促进肝细胞有丝分裂、抑制肝细胞凋亡；库普弗细胞LPS-TLR-4信号通路激活可导致肿瘤坏死因子依赖性的肝细胞增生，同时诱导氧化应激和凋亡；此外，LPS还可明显增强癌细胞的增殖、侵袭能力，促进上皮间充质转化。上述因素共同作用促进肝细胞癌的发生与进展。TLR4基因敲除后，氧化应激、炎症及肝损伤均明显缓解，肝细胞癌发病率也明显降低。革兰阳性菌细胞成分脂磷壁酸通过肠黏膜屏障入血后，与DCA共同作用，通过肝星状细胞TLR-2上调环氧化酶-2（cyclooxygenase 2，COX2）分子表达，调节肿瘤免疫功能，促进肝细胞癌发病。研究显示，灭活肠道细菌、敲除TLR4基因能够显著降低肝细胞癌发病率。(www.xing528.com)

目前动物实验已证实肠道微生物失衡与肝细胞癌发病密切相关。小鼠接种益生菌后，Th17细胞分化受到抑制，IL-17分泌减少，能够有效降低肝细胞癌发病率。广谱抗生素在清除肠道病原微生物、改善内毒素血症的同时往往会破坏肠道微生物稳态，临床应用受到限制。明确促进肝细胞癌发病的特异性致病菌，并针对其进行靶向杀菌治疗，是未来的研究方向之一。