肝硬化患者肠源性细菌易位发生率高

（一）概念

1979年，Berg和Garlington首先提出细菌易位（BT）的概念，认为消化道内的活菌可能通过肠黏膜上皮进入固有层，进而到达肠系膜淋巴结（MLN）以及其他器官。随着DNA和微生物相关分子模式（microbiome-associated molecular pattern，MAMP）检测技术的进步，目前认为广义的细菌易位是指肠道微生物及其产物包括内毒素、脂磷壁酸、细菌DNA、肽聚糖等，穿过解剖学完整的肠黏膜屏障，从肠腔内到达肠系膜淋巴结和其他远隔肠外脏器。

肠道微生物改变在细菌易位过程中有关键的作用。细菌易位主要见于肠杆菌、肠球菌和变形杆菌，专性厌氧菌很少能够通过消化道黏膜屏障到达肠系膜淋巴结。有学者认为肠道细菌易位可能是肝硬化进展的因素之一，也是失代偿期肝硬化出现自发性腹膜炎、脓毒血症等细菌感染的重要原因。继发于增加的体循环细菌或MAMP的炎症应答是肝硬化患者多器官衰竭、ACLF甚至死亡的主要原因之一。

健康人体中可有少量细菌从肠腔易位，在通过上皮黏膜屏障的过程中被杀死，或在肠系膜淋巴结内被杀灭。也就是说，肠系膜淋巴结理论上是无菌的。肝硬化时可有一系列病理生理学改变，导致肠道微生物及其产物易位到肠系膜淋巴结。活菌易位可能诱发自发的细菌感染，而细菌产物易位可促使一系列细胞因子和一氧化氮释放，诱发炎症反应。与健康人群相比，肝硬化患者的肠系膜淋巴结和静脉血中肠源性细菌检出率明显升高，提示肝硬化患者肠源性细菌易位发生率大为增加。Cirera等通过对100例接受肝移植术后的肝硬化患者和35例无肝硬化患者进行研究发现，肝功能Child B级的肝硬化患者肠系膜淋巴结检出肠源性细菌的阳性率大约为8.1%，Child C级肝硬化患者阳性率则为31%，无肝硬化的对照组患者肠系膜淋巴结阳性检出率为8%。该项研究采用肠系膜淋巴结进行细菌培养，首次证实了活菌易位至肠系膜淋巴结是失代偿期肝硬化的特征性表现，且病理性细菌易位的发生率和程度取决于肝脏疾病的严重程度，具有划时代的重要意义。与活菌易位不同的是，体循环和（或）肠系膜淋巴结中检测细菌DNA的阳性率与肝病严重程度并不相关，提示细菌产物如细菌DNA或LPS易位与肝病严重程度无关。

既往的研究多使用肠系膜淋巴结培养来研究肠道细菌易位，肠系膜淋巴结培养出病原微生物是细菌易位的直接证据。但在人类受试者中获得肠系膜淋巴结是一项有创操作，无法广泛应用，且此法无法评估难培养细菌（如厌氧菌）的易位情况。近年来采用PCR法检测血液中微生物DNA比细菌培养敏感性更高。晚期肝硬化患者肠系膜淋巴结检出肠杆菌的阳性率约25%，而PCR法检测细菌DNA诊断病理性细菌易位阳性率则高达40%，该数据与肝硬化患者血清LPS以及脂多糖结合蛋白阳性率基本吻合。目前认为，肠系膜淋巴结中查到肠道细菌是细菌易位的直接证据；门静脉血或外周血培养检测到肠道细菌，或外周血检测到内毒素都间接提示细菌易位。

（二）机制

细菌易位的机制目前尚未完全阐明。迄今为止，针对细菌易位发病机制的研究主要来源于动物实验，仅有少量研究针对人体进行。目前认为细菌易位主要通过跨细胞和细胞旁两个主要途径跨越肠黏膜屏障。跨细胞途径指细菌或细菌产物在特定肠细胞膜通道和转运体的调控下通过肠细胞而实现易位。细胞旁途径指细菌或细菌产物通过上皮细胞间的紧密连接实现易位。跨细胞途径比细胞旁途径更为常见和重要，因为后者仅见于肠黏膜屏障受损情况下，前者在肠道黏膜健康情况下也可发生。跨越肠黏膜屏障后的细菌及其产物主要通过两种途径进入全身血液循环：通过肠静脉系统进入门静脉，或进入肠道淋巴引流。研究显示淋巴途径可能是细菌易位的主要途径。动物实验证实肠系膜淋巴结是细菌易位后的第一站。

（三）病理因素(www.xing528.com)

导致肝硬化患者肠道细菌易位的病理因素主要包括小肠细菌过度生长、肠黏膜屏障损伤、免疫功能受损等。

小肠细菌过度生长是细菌易位发生的先决条件。肝硬化患者往往伴有小肠细菌过度生长（详见本节“小肠细菌过度生长”部分）。动物实验证实没有小肠细菌过度生长的肝硬化大鼠一般不会发生细菌易位；最终转移到肠系膜淋巴结的细菌与肠腔内过度生长的细菌往往是同种细菌。

正常肠黏膜屏障具有一定保护作用，能够防止病原微生物黏附和渗透。肠黏膜屏障受损可增加细菌易位的发生率。若肠道上皮未受到机械性损伤，肠源性细菌主要通过细胞内途径经肠道上皮细胞易位，再通过淋巴回流转移到肠系膜淋巴结；若肠道上皮受到机械性损伤，肠源性细菌则通过上皮细胞间的紧密连接即细胞旁途径易位，直接进入血液和淋巴结。肝硬化时肠道非优势菌群增加，产生过量内毒素，直接或间接诱发肠黏膜机械性损伤；门静脉高压导致胃肠道淤血、缺血、缺氧，激活黄嘌呤氧化酶产生过量自由基损伤肠黏膜；分泌型免疫球蛋白A合成减少，肠黏膜免疫屏障功能减弱。这些因素共同作用破坏肠黏膜屏障完整性，肠黏膜屏障通透性升高，导致内毒素、抗原或细菌大量入血，可能在慢性肝损伤的发展中发挥致病作用。研究表明，肠道通透性增加与肝硬化严重程度之间存在关联，但仅有肠黏膜通透性增加不会引起病理性细菌易位。Pérez-Paramo等研究证实细菌易位仅在同时具备小肠细菌过度生长和肠黏膜通透性增加的大鼠中发生，仅有肠黏膜屏障通透性增加或仅有小肠细菌过度生长的大鼠不发生肠源性细菌易位。

肝硬化患者往往伴有全身和局部免疫系统功能的改变。肠道微生物与固有免疫、获得性免疫相互作用，维持肠道微生物稳态，调控炎症应答。肠相关淋巴组织含有大量淋巴细胞，能够分泌分泌型免疫球蛋白A，后者能够中和毒素，并在补体、溶菌酶的共同作用下溶解细菌，达到抗感染作用。肝硬化时，免疫功能受损，局部免疫系统功能下降，肠相关淋巴组织内淋巴细胞增殖减少，分泌型免疫球蛋白A、溶菌霉、磷脂酶A2等保护性物质合成减少，肠道屏障功能进一步受损，对细菌黏附及易位的抵抗作用削弱，细菌转移到肠系膜淋巴结的能力增强。此外，肝硬化时肝脏合成功能下降，补体合成不足，补体介导的免疫调理作用减弱，吞噬细胞吞噬和灭活功能降低，肝脏灭活细菌的功能减弱，导致细菌大量复制并经门静脉系统进入体循环。

肝硬化患者抗微生物机制受损，可能进一步加剧细菌易位。Teltschik等研究证实，40%的肝硬化大鼠中可检测到细菌易位，且这部分大鼠肠潘氏细胞分泌的抗微生物肽如α-密码素5（α-cryptdin 5）、α-cryptdin 7等明显减少；对照组实验动物抗微生物肽表达无明显异常。肝硬化时，肠潘氏细胞分泌抗微生物肽减少在回肠和盲肠中最为明显。与之相应的是，肝硬化大鼠肠黏膜抗菌能力降低，尤其是回肠末端和盲肠，多数细菌易位发生于此处。

此外，近年来有学者提出，肝硬化患者胰岛素样生长因子-1（IGF-1）合成减少可能与细菌易位发生有关。亦有学者提出高胆红素血症是促进肝硬化患者细菌易位发生的独立危险因素之一。