胆汁酸在肠肝循环中的生理功能及与肝脏疾病的关系

胆汁由胆汁酸、黏液、磷脂和胆红素等组成。胆汁酸可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸在肝细胞内合成，是胆固醇的主要代谢终产物，主要包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），与甘氨酸或牛磺酸结合后形成相应的结合胆汁酸，通过胆盐输出泵（BESP）、多药耐药性相关蛋白2（MRP2）转运至胆小管，随胆汁依次流经小叶间胆管、左/右肝管和肝总管，最终流入胆囊。摄食后胆囊收缩，胆汁经胆囊管、胆总管最终流入肠道，行使相应生理功能并经肠道微生物代谢生成次级胆汁酸。次级胆汁酸主要包括脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）和少量熊去氧胆酸（UDCA）。游离胆汁酸通过被动扩散在小肠内重吸收。结合胆汁酸在回肠末端刷状缘经钠离子/顶端钠依赖性胆盐转运体（apical sodium-dependent bile salt cotransporter，ASBT）重吸收后，与回肠胆汁酸结合蛋白（ileal bile acid binding protein，IBABP）结合，经基底侧膜有机溶质转运体（organic solute transporter，OST）-α/β重吸收进入门静脉血流。肝细胞基底外侧膜表达钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白（Na＋/taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）、有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP2），两者均可介导循环胆汁酸重新被摄入肝细胞。上述过程称为胆汁酸的肠肝循环。生理条件下胆汁酸的合成、转运均受到精密的调节，维持胆汁酸稳态。

胆汁酸具有表面活性作用，在脂质吸收和利用过程中起重要作用。胆汁酸可破坏细胞膜脂质成分，引起细胞膜氧化损伤。最重要的是，胆汁酸能够特异性激活或抑制宿主一系列核受体或膜受体，包括法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）、维生素D受体（VDR）以及G蛋白偶联胆汁酸受体（G protein-coupled bile acid receptor Gpbar1，TGR5）等；这些受体在肠道上皮细胞、肝脏、脂肪组织均有广泛表达。胆汁酸作为重要的信号分子，能够显著改变宿主的基因表达谱，在全身各器官发挥作用，参与调节脂类、葡萄糖、能量和多种药物代谢。

胆汁酸核受体FXR（famesoil X receptor，法尼酯衍生物X受体）在调节脂质代谢和抑制肝脏炎症方面有重要作用。激活FXR能够减少脂肪从头合成、促进脂肪酸β-氧化，进而减少肝脏甘油三酯含量；还可通过抑制NF-κB信号通路缓解肝脏炎症。胆酸、熊去氧胆酸以及牛磺酸熊去氧胆酸等可以有效改善非酒精性脂肪性肝病。动物实验证实，胆汁酸衍生物6-乙基鹅去氧胆酸（OBE cholic acid，奥贝胆酸）能够高效激活FXR，减少肝脂肪沉积。2期临床试验证实奥贝胆酸可明显缓解2型糖尿病患者以及非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏炎症和纤维化程度。此外，FXR在调节胆汁酸的合成和转运过程中发挥组织特异性调节作用。肠道胆汁酸减少可削弱对FXR的刺激，进而下调肠道成纤维细胞生长因子-19（fibroblast growth factor 19，FGF19），诱导肝脏过量生成胆汁酸，导致相关肝损伤。FXR缺陷导致胆汁酸稳态破坏时，炎症和损伤最终导致肝脏细胞不可控制的增殖和肿瘤发生。胆汁酸膜受体TGR-5与肝脏疾病密切相关。动物实验证实棕色脂肪组织和肌肉中胆汁酸膜受体TGR-5激活能够增加能量消耗，减轻饮食诱导的肥胖症。TGR-5激动剂INT-777（一种有效的和选择性的TGR-5受体激动剂）能够促进肠道GLP-1表达，能够缓解高脂饮食小鼠的肥胖和肝脂肪变性。此外，TGR-5激活能够抑制库普弗细胞表达促炎性细胞因子，参与调节炎症应答。

肠道微生物和胆汁酸之间具有双向调节相互作用。胆汁酸具有表面活性作用，对病原微生物有直接的抑菌作用。胆汁酸可通过调节宿主基因表达，间接抑制病原微生物增殖。胆汁酸激活FXR，能够维持肠黏膜屏障的完整性，后者破坏往往导致肠道细菌易位和免疫应答，最终改变肠道微生物群。胆酸在肠道微生物作用下生成脱氧胆酸，后者对细菌生长具有强效抑制作用；采用含胆酸饲料喂养大鼠后其肠道微生物组成发生明显改变，厚壁菌门/拟杆菌门细菌比值明显增加。研究显示，低水平脱氧胆酸能增加肠上皮黏膜的通透性，导致肠道吸收细菌增加，小肠内胆汁吸收减少，进入结肠的游离胆汁酸增加，最终导致肠道内胆汁酸浓度升高，抑制肠道有益菌，造成肠道微生物失衡。(www.xing528.com)

肠道微生物在胆汁酸的合成和肠肝循环中有重要作用，能够调节多种肝脏疾病代谢和炎症通路的关键基因。这是肠道微生物群与宿主相互作用并调节宿主各器官状态的重要机制。次级胆汁酸是肠道微生物代谢的产物，肠道微生物的改变能够影响结合胆汁酸和未结合胆汁酸的比例、初级胆汁酸和次级胆汁酸的比例。缺失肠道微生物的无菌小鼠胆汁酸谱与普通小鼠差距甚远，研究显示无菌小鼠胆汁内鼠胆酸水平显著降低而胆酸水平未见明显异常。需要注意的是，不同胆汁酸与胆汁酸受体亲和力有明显差异，生理作用也有一定差异。UDCA可稳定线粒体膜抑制细胞凋亡，调节免疫功能发挥抗炎作用，对肝细胞和胆管上皮细胞均有一定保护作用，对多种胆汁淤积性肝病和代谢性肝病均有一定疗效。DCA（dichloroacetate，二氯乙酸酯）是线粒体丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kindse，PDK）抑制剂，具有很强的抗菌活性，DCA浓度下降可导致小肠细菌过度生长、普拉梭杆菌/大肠埃希菌比例降低；还能够促进肝星状细胞转变为衰老相关的分泌表型，分泌促炎性细胞因子和有丝分裂原，最终诱导肝细胞癌发病。研究显示，高脂饮食饲养小鼠可导致肠道微生物失衡、CDCA（chenodeoxycholic acid，鹅脱氧胆酸）过量生成，进而导致化学致癌物暴露，小鼠肝细胞癌发病率明显提高。阻断DCA生成能够有效阻止肥胖小鼠发展为肝细胞癌，提示肥胖诱导的肠道微生物代谢改变对促进肝细胞癌发病有关键作用。简言之，胆汁酸对肠道上皮细胞和肠道微生物具有一定保护作用，对维持肠道微生物稳态有重要作用；反之，肠道微生物对胆汁酸池的组分及比例、胆汁酸稳态也有重要的影响，后者可进一步影响脂质代谢和能量代谢通路，进而影响肝脏疾病进展。

肝硬化患者粪便胆汁酸减少，且次级胆汁酸/初级胆汁酸比例明显降低，这可能与肝硬化患者肠道微生态失衡有关。肝脏、回肠FXR激活能够负反馈调节胆汁酸合成。肠道微生物不仅能够调节次级胆汁酸代谢，还可以通过FXR依赖性机制调节回肠中成纤维细胞生长因子-15和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，进一步调节肝脏胆汁酸合成。随肝硬化进展和肠道微生态失衡加剧，胆汁酸分泌逐渐减少且次级胆汁酸相对缺乏。尽管胆汁酸谱与肝脏疾病的发展密切相关，但能否通过改善肠道微生物群调节胆汁酸变化进而对疾病进行治疗尚待进一步研究。