《肠道微生物对肝炎病毒引起的肝衰竭的影响》

肝衰竭是最严重的肝病类型，临床表现为黄疸进行性加深，胆红素每天上升大于17.1μmol/L，或大于正常值上限10倍以上，凝血酶原时间延长（PTA＜40%），出现不同程度肝性脑病及腹水等。临床分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭。

肝衰竭患者常有纳差、腹胀、腹泻、内毒素血症等，病情凶险，进展迅速，感染发生率达80%，其中30%为真菌感染，病死率高达70%以上。20世纪90年代，李兰娟及其团队就开始利用微生态学方法对肠道微生态失衡在乙型重型肝炎的发生、发展中的作用进行了系列研究。研究发现，慢性重型肝炎患者肠道微生态严重失衡，肠道双歧杆菌、类杆菌等有益菌显著减少，肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等有害菌显著增加，且肠道微生态失衡程度与肝炎病情严重程度有关，Li等通过建立肝衰竭大鼠动物模型发现，肝衰竭大鼠肠道菌群显著失调，表现为肠杆菌科细菌过度生长，微生态失衡程度与肝损伤程度及门静脉内毒素的水平显著相关。慢性重型肝炎患者血内毒素水平与肠杆菌科细菌呈正相关，与双歧杆菌数量呈负相关。慢性重型肝炎患者肠道菌群的这种变化在血内毒素水平的升高及肝脏损伤进一步加重的过程中起到一定的作用。王蜀强等利用光冈法对慢性乙型肝炎重症患者粪便微生物的研究有类似的发现。Bajaj等研究发现，研究对象中24%合并感染的肝硬化患者发展为慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF），这部分患者血浆内毒素水平显著升高，肠道微生物革兰阳性菌显著降低，Clostridiales familyい（梭茵科家族い0）显著降低，而明串珠菌属（Leuconostocaceae）显著升高。利用16Sr DNA测序技术对79例ACLF患者进行研究，发现ACLF组肠道微生态发生了显著失衡，主要表现为整体多样性和丰度显著降低，ACLF患者肠道拟杆菌科、瘤胃球菌科及其毛螺菌科细菌显著减低，但巴斯德菌科、链球菌科等丰度显著升高。

通过对患者动态随访发现，ACLF患者在短时间内肠道微生物保持了相对稳定性，抗生素的应用对肠道微生物有一定影响。该研究还发现，巴斯德菌属与终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）指数相关，并能够独立预测患者的预后。网络分析比较显示，特定的菌科与炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-2）相关。慢加急性肝衰竭患者肠道微生物存在显著的失衡，总体表现为整体多样性和丰度显著降低，肠杆菌科细菌等产内毒素的细菌、链球菌科等机会致病菌显著升高，内毒素血症进一步诱发的炎症反应可以促进慢加急性肝衰竭进展。对失衡的肠道微生态进行干预是治疗ACLF的一个重要靶点。调节肠道微生态，改善肠道微生态失衡，改善内毒素血症，有望在预防及延缓ACLF的进展中起辅助治疗作用，以期降低ACLF的病死率。

肠道菌群可以参与体内多种物质的合成与代谢，提高机体免疫功能，维护肠道生态平衡，对宿主的生理、病理过程产生重要影响。肝衰竭是肝脏病变最危重的临床阶段，肠道微生态失调与肝病的严重程度相关，肝功能障碍与肠道微生态之间相互影响，可形成恶性循环。肠道微生态失调时，益生菌数量减少，肠道有害物质不能很好地分解代谢，以及氨类、酚类、内毒素等大量产生和吸收，从而加重肝脏解毒负荷，当这种负荷达到一定程度和超过一定时限，自然会发生肝功能损伤或加速，进而加重肝衰竭的发生。因此改善肝衰竭患者肠道微生态环境显得尤为重要。有学者提出，肠道微生态治疗必须作为肝衰竭综合治疗不可缺少的方面。

胃肠道生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池，而肝脏与胃肠道的解剖和功能关系密切，共同组成消化系统。人肠道微生物具有丰富的基因信息，是人类基因数的150倍，其中超过90%来自细菌。主要包括硬壁菌、拟杆菌、放线菌和变形菌门，其中硬壁菌和拟杆菌为优势菌。肠道微生态失调包括菌群比例失调和定位易位两大类，菌群失调多表现为双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少，或肠杆菌科、大肠埃希菌群、类杆菌等数量增多。定位易位是指肠道正常菌群由原定位向周围转移，如大肠菌群向小肠转移，或正常菌群由原定位向肠黏膜深处转移。肝脏病变引起胆汁分泌量减少或胆汁组成成分发生变化，可破坏肠-肝轴的平衡，对肠道杆菌的抑制作用减弱。随肝病病情的加重而引起胃肠蠕动减慢、延迟张力降低、溶菌酶黏液及酸碱分泌减少，肠腔pH调节失常，易发生肠道细菌过度生长、外来菌定植，肠道细菌亦可明显上移至小肠繁殖。在肝衰竭的病程进展中，患者可发生全身炎症反应综合征（SIRS），这时肠上皮细胞功能和完整性遭到严重破坏。

肠道微生态系统的重要功能之一，是阻止肠腔内细菌和内毒素易位到其他组织。当肠道微生态系统的生物屏障功能障碍发生，就会导致肠腔大量细菌或内毒素进入。Pan等研究了HBV相关的肝衰竭，向肠内外组织迁移，从而引起肝衰竭患者内毒素血症的发生。肝脏是体内清除内毒素和解毒的主要场所，也是体内遭受内毒素攻击的首要器官。由于肠道内革兰阴性杆菌的过度生长，代谢增快，细胞壁LPS即内毒素增多。一方面，内毒素可影响肝细胞分泌功能和三磷酸腺苷（ATP）酶活性及线粒体的能量合成而影响胆汁排泌，从而引起胆汁淤积导致肝损害；另一方面，内毒素还可通过激活库普弗细胞、单核细胞释放促炎介质进而导致肝损害。细胞因子与内毒素相互激发，加重肝脏循环障碍和肝细胞的免疫损伤。肝衰竭患者内毒素血症的主要临床表现可见发热、中毒性肠胀气、少尿、急性胃黏膜出血及低血压休克等。肝衰竭患者肠道微生态变化的干预措施主要包括微生态制剂抗生素的应用及中药制剂的应用。

（郭红英　王介飞）(www.xing528.com)

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