肠道菌群研究：饮食中的FO可减轻肝炎症

1.S-腺苷甲硫氨酸　乙醇影响蛋氨酸代谢的多个步骤。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基化反应的底物。在提供了甲基后，SAM被转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。SAM可以通过以甜菜碱为底物的叶酸依赖或独立途径进行再生。据推测，长期饮酒会降低SAH水平，导致线粒体损伤和内质网应激。在人类的研究中，对SAM或安慰剂患者的治疗并没有导致组织病理学、脂类、AST、ALT或胆红素水平上的差异。

2.IL-1拮抗剂　库普弗细胞产生损伤相关分子模式和LPS的受体，并通过多种细胞因子激活先天免疫系统，包括INF-α、IL-6和IL-1β。IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可减轻肝细胞损伤。

3.细胞凋亡抑制　Caspase是TNF-α信号下游的死亡诱导分子。Caspase的抑制可以避免TNF-α阻断的免疫抑制和再生阻断作用，并可以通过无菌坏死和DAMP释放抑制先天免疫系统的激活级联。临床试验表明，Caspase抑制改善了肝酶活性。

4.FXR　FXR参与胆汁酸稳态负反馈回路。它通过SREBP1和肝X受体（LXR）/SHP轴对脂肪生成进行负调节，并通过PPARα对脂肪酸氧化进行正调节，可能抵消脂肪变性的病理生理学。更重要的是，FXR激活可能降低HSC的激活，因此具有反纤维性。目前，FXR激动剂研究仍在NASH和酒精性脂肪性肝炎中进行。

5.白细胞介素-22　IL-22是由Th17细胞和自然杀伤细胞产生的。生物效应主要是通过IL-22R1（IL-22受体1）和IL-10R2（IL-10受体2）结合激活STAT3信号通路来介导。鼠类慢性酗酒喂养模型中，用IL-22重组蛋白治疗可激活肝STAT3，改善酒精性脂肪肝、肝损伤和肝氧化应激。在AH患者中，IL-22R1的表达是升高的，IL-22是不可检测的，这表明IL-22治疗可能是一种潜在的治疗选择。

6.骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）　骨桥蛋白是一种多核白细胞（PMN）的趋化引诱剂，可促进ALD中的纤维化。骨桥蛋白的作用因实验模型的不同而引起争议。Lazaro等在严重脂肪变性的背景下使用模型，并证明骨蛋白缺乏并不能预防，但促进了AHR好转，暗示了一个潜在的治疗靶。

7.大麻素类　大麻素受体1型（CB1）是纤维化的启动子，而大麻素受体2型（CB2）是抑制在酒精喂养的反应中，在CB2受体缺乏的小鼠中脂肪变性和纤维形成增加，而CB1受体敲除的小鼠中减少。利莫那班（rimonabant）是一种在欧洲用于治疗肥胖和代谢综合征的CB1拮抗剂，因为其抑郁症的不良影响而被撤出市场。目前正在研制一种非精神活性的大麻素。

8.虾青素　虾青素是海洋生物中主要的叶黄素类胡萝卜素之一，存在于虾、蟹、鱼、藻类、酵母和鸟类的羽毛中。由于虾青素不能在人体内合成，其摄取完全取决于饮食来源。

虾青素保护小鼠免受高脂肪饮食和乙醇诱导的肝脏损伤。虾青素具有缓解脂质代谢紊乱和酒精性肝损伤的能力。虾青素通过调节小鼠炎症基因表达减轻肝损伤。在高脂肪饮食中摄入乙醇可显著诱导IL-1α、巨噬细胞炎症蛋白2（MIP-2）、IL-6和TNF-α的mRNA表达。然而，补充虾青素可明显逆转这些作用。虾青素还可改变的细菌丰度。虾青素干预可以显著逆转乙醇诱导的类杆菌和变形杆菌的增加，这表明虾青素的保护作用可能与其抗炎活性有关。虾青素可以通过抑制炎症、纤维化和脂肪积累来预防肝损伤。虾青素由于具有抗炎和抗氧化能力，已被证明可以保护患有AFLD的小鼠免受肝损伤和小鼠的肝纤维化。

9.大蒜多糖　大蒜（大蒜科大蒜）在中国作为香料和传统药物食用多年，用于治疗肺结核、咳嗽、感冒、高血压、轻微血管疾病、糖尿病、肥胖、肾和肝损伤以及癌症。大蒜中的有机硫化合物和油受到了更多的关注。然而，关于大蒜多糖（GP）的生物学活性的信息却很少。(www.xing528.com)

肝脏和肠道之间有很强的关系。肠道菌群的改变似乎在诱导和促进肝损伤进展中起着重要作用。严重酒精性肝炎与肠道菌群的关键变化有关，这会影响个体对发展为晚期ALD的敏感性。肠道菌群研究应被视为ALD的新治疗靶点。

GP对ALF有显著的作用，表现为肝脏相对质量降低，丙二醛、总胆固醇、三酶甘油和低密度脂蛋白水平降低，SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性和GSH水平升高，并且减轻了组织病理学变化。此外，GP可有效降低TGF-β1、TNF-α的表达，促进去整合素的表达，抑制HSC的活化，减少ECM的积累，从而减轻肝纤维化。

10.亚麻子油　亚麻籽油（flalaxseed oil，FO）富含植物衍生的ω-3（n-3）多不饱和脂肪酸（PUFAs），主要是α-亚麻酸（ALA，18∶3 n-3）。临床研究报道，血清和肝脏组织中的n-3PUFA水平较低是糖尿病患者的一个共同特征。通过改善脂肪组织肝轴的脂质稳态来预防急性酒精性肝脂肪变性。

研究发现，膳食FO（亚麻子油）减轻肝组织病理损伤和降低血浆LPS水平；膳食FO降低ALD患者血浆炎性细胞因子水平和肝脏炎性细胞因子水平、FO饮食调节ALD患者的肠道微生物。

Zhang等调查了长期食用FO治疗慢性ALD的疗效。我们的研究表明，通过对小鼠体内6周的ALD治疗，补充FO能更有效地减少肝损伤，这表明这种廉价的干预措施具有预防和治疗的潜力。进一步研究表明，这种有效的治疗可能与肠道微生物群的改变和肝脏炎症的减少有关。

LPS是ALD肝脏炎症的触发因素，通过门静脉转运到肝脏，与抗原呈递细胞（Antigen presenting cell，APC）的TLR-4结合，诱导炎症免疫反应，最终导致慢性肝炎。无脂肪或亚麻子油组血浆脂多糖水平明显降低，说明饮食中的脂多糖可降低肠道通透性，减少脂多糖从肠道向肝脏的转移，减少ALD的系统循环，有助于降低肝脏炎症反应。这种衰减可能与肠道固有免疫系统有关，其潜在机制需要进一步研究。无脂肪或亚麻子油组的血浆和肝组织中的TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著降低，表明饮食中的FO可通过抗炎细胞因子减轻肝脏炎症。

拟杆菌减少，副杆菌属增加，这是人类和动物研究中最新描述的肠道生态失衡的原因。重要的是，饮食中的FO显著降低了慢性酒精摄入中的变形杆菌比例，揭示饮食中的FO可能通过调节肠道变形杆菌来减轻肠道生态失衡。

通过抗炎和调节小鼠肠道微生物群来改善酒精性肝病，其可能作为预防和治疗ALD的廉价干预措施。