肠道微生物治疗消化系统疾病

几十年来，人们一直在努力探索潜在的药物治疗方法，其中一个有希望的发现就是封闭漏肠。正如上面所强调的，ALD的病理生理学与酒精引起的肠道屏障功能障碍有明显的联系。事实上，动物研究表明中和循环内毒素可以消除内毒素信号级联，从而降低酒精引起的肝细胞因子产生、炎症细胞浸润和肝损伤。敲Reg 3β或Reg 3γ都能增强细菌的易位和促进小鼠的进展。因此，有必要进一步讨论针对酒精引起的肠道屏障功能障碍的潜在的ALD疗法。

（一）以微生物为基础的治疗

1.抗生素　实验和临床前研究表明，使用抗生素治疗会减少革兰阴性菌，并在一项初步研究中预防了ALD。这项研究涉及少量ALD患者。服用抗生素（诺氟沙星和新霉素）后，经过3个月和6个月的治疗，儿童Child-Pugh评分有所提高。但是，由于害怕抗生素的抗药性和可能的肝脏副作用，目前还缺乏进一步的研究，以调查在ALD患者中的抗生素治疗情况。利福昔明是一种具有广谱抗菌活性的不可吸收的抗生素，是治疗ALD的一种替代药物。利福昔明被发现能减少肠道净化引起的内毒素血症，不仅能改善患者的预后，还能改善与血液循环有关的血小板减少。利福昔明是利福平的一种不可吸收的衍生物，目前正被用于治疗旅行者的腹泻和预防晚期肝病中肝性脑病复发。利福昔明通过与细菌DNA依赖性RNA聚合酶的β亚单位结合，对胃肠道细菌具有广谱杀菌作用。新近研究利福昔明有抗纤维化作用。如果肠道细菌是肝纤维化的重要因素，调节肠道菌群可能是改善肝病预后的一种新方法。

2.益生元（prebiotic）　与杀死或抑制细菌生长的抗生素相比，使用益生元和（或）益生菌的概念是为了恢复肠道微生物群的共生关系，作为一种潜在的治疗方法值得研究。益生菌是不能消化的膳食多糖，只能通过共同的微生物群消化，如双歧杆菌和乳杆菌，为促进肠道微生物群的生长。通过改善大鼠肠道通透性和减少内毒素血症，通过饮食补充燕麦，减轻乙醇所致的肝脏损害。在利用小鼠进行的一项单独研究中，给药前果糖恢复了宿主抗菌Rreg 3γ，据报道，肝硬化患者摄入的乳酸糖能有效治疗亚临床肝性脑病。然而，探讨益生元对大鼠患者疗效的研究却有限。

3.益生菌　益生菌是对宿主无害的活细菌，特别是在肠道内稳态方面。益生菌在治疗ALD患者或啮齿动物的研究表明益生菌可以改善ALD的预后。首次报道是由Nanji等所做的研究，该研究表明，补充乳酸杆菌可减少乙醇引起的大鼠内毒素血症和肝损伤。从那时起，一些益生菌，主要是乳杆菌SPP和双歧杆菌，已经在环境中进行了测试。利用双歧杆菌和植物乳酸菌8PA 3对降低血浆丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平的患者进行为期5天的短期治疗，恢复肠道微生物群，与仅使用标准疗法（戒断加维生素）治疗的患者相比，改善了脂肪含量。在酒精性肝炎患者中，摄入乳杆菌、枯草链球菌7天可减少LPS水平和肝脏损伤的严重程度。Shirota乳杆菌每天3次，持续4周，重新建立微生物群平衡，恢复酒精性肝硬化患者的中性粒细胞吞噬能力。一项长期研究表明，用益生菌VLS＃3治疗3个月，可显著减少氧化应激和细胞因子的产生，改善患者的肝功能。

益生菌改善ALD症状有几种潜在机制。服用益生菌可以通过降低内毒素水平、减少氧化损伤和改善对肠道病原体的免疫反应来增强肝功能。补充小鼠乳酸菌已被证明可以增加肠道紧密连结的表达，防止肠道泄漏。此外，益生菌的有益作用不仅通过活细菌，而且还通过热灭活细菌或细菌培养剂来实现。更重要的是，一项利用16s核糖体RNA测序的研究表明，乳酸菌GG不仅减少了含酒精小鼠的细菌过生长，还防止了酒精引起的变形菌和放线菌门的扩张。这暗示了乳杆菌GG在组织肠道微生物群共生中的作用能力。最近的一项研究报告说，革兰阴性共生菌（akkermansia micinphia）在小鼠和人类中都有减少。口服补贴A黏液剂可促进肠道屏障的完整性，改善实验结果。

益生菌和益生菌结合在一起，也是一种有希望的微生物碱疗法。最近的一项研究报道，植物乳酸菌和植物乳酸菌的益生菌、草甘肽、协同逆醇引起内毒素血症和大鼠的肝损伤。

综上所述，临床研究表明，通过使用益生菌以肠道肝轴为靶点，可能在从轻度酒精性肝炎患者到重度酒精性肝硬化患者中具有治疗作用。如前所述，还需要进一步研究更大的样本量，以测试益生菌对ALD的影响。开发新的益生菌菌株和相关产品，包括分离具有抑制致病性细菌生长的改良效力的新益生菌、增强肠道屏障功能和改善免疫调节，以及产生特定代谢产物的工程益生菌，将为治疗提供更高的选择性。

应用理想益生菌菌株应能抵抗胆汁、盐酸和胰液；能够耐受胃和十二指肠条件和胃运输；能够刺激免疫系统，从而通过黏附和定植肠上皮来改善肠道功能。此外，益生菌菌株必须能够在生产和储存过程中存活，以产生更好的有益作用。

4.粪便微生物群移植（FMT）　是将含有健康个体细菌的粪便材料移植给接受者的过程。它是一种有效的治疗方法，可以治疗各种疾病，其特点是微生物群的生物功能丧失，如溃疡性结肠炎，FMT的作用机制可能包括建立有益的细菌菌株和生产抗菌成分。最近有人尝试利用FMT治疗ALD。

（二）以营养为基础的治疗(www.xing528.com)

酗酒往往与营养不良有关。因此，补充饮食是治疗ALD的有效策略。相关研究表明，以营养为基础的治疗不仅改善了肝脏本身的功能，还通过调节肠道屏障功能来影响肝轴。

1.锌　锌是体内第二丰富的微量元素。它在维持生理过程中起着至关重要的作用，如代谢、信号传导、细胞的生长和分化。低锌血症（低血清锌水平）和肝锌水平的降低已被观察到，血清锌水平与肝损伤的严重程度呈正相关。据报道，除了血清和肝锌减少外，在肠道，特别是在小肠远端或回肠，还可以发现酒精引起的锌缺乏症。我们还发现饮食中锌的缺乏扩大了酒精引起的内毒素血症和肝损伤。这些观察表明锌在调节肠道屏障功能中的重要作用，以及补充锌治疗ALD的有效性和必要性。

在多种疾病条件下，补充锌可以收紧漏肠。克罗恩病患者口服硫酸锌后肠道通透性改善。用电子显微镜对紧密连结超微结构的评价表明，口服锌减少了大鼠结肠炎中打开的紧密连结复合物的数量。对乙醇引起的肠漏的治疗已经在急性和慢性啮齿动物模型中进行了试验。在急性酒精中毒模型中，口服酒精之前，在12小时的间隔内，以5 mg元素锌/kg的剂量对小鼠进行3剂硫酸锌治疗。酒精中毒导致血浆内毒素水平升高，引起病理性肝变化，并被锌预处理所废除。补充锌的饮食还降低了酒精增加回肠的通透性，恢复了紧密结合蛋白的分布，减轻了大鼠的肝内毒素信号。锌预防肠道通透性的增加有助于锌对酒精引起的肝脏损害的有益作用。

2.烟酸　又称nicotinic acid（尼克酸），是一种天然存在的维生素B3。烟酸是一种公认的广谱降压药。它还表现出强大的抗氧化和消炎性能。烟酸是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）的前体，在能量代谢中起着至关重要的作用，包括乙醇醛/乙醛清除。长期酗酒会导致人体烟酸缺乏症，称为糙皮病，这会进一步恶化酒精代谢紊乱的氧化还原失衡。我们小组的研究表明，烟酸增加了肝脂肪酸的氧化，降低了大鼠的新生脂肪生成。膳食补充烟酸也逆转了酒精性内毒血症。有趣的是，烟酸显著降低了肠道的内毒素和乙醛水平，这表明烟酸对肠道微生物群有直接影响。

烟酸和锌之间的密切关系已经被提出了几十年。锌参与了烟酸代谢的调节，锌的缺乏与组氨酸的氧化作用增加有关，从而导致糙皮病，而锌的补充则能够增加Na＋浓度。在解释由单独补充其中一种而产生的数据时，应考虑烟酸和锌可能的协同效应，烟酸和锌的结合可能是另一种可能的治疗方法。

3.脂肪酸　脂肪酸在碳链的长度（如短、中、长链脂肪酸）和饱和程度（如饱和、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸）方面有所不同。有若干证据表明，不同类型的饮食脂肪酸可以减轻酒精引起的肠道屏障功能障碍、内毒素血症和肝损伤。

SCFA是一种少于六个碳原子的脂肪酸，是通过细菌发酵产生的。据报道乙醇暴露大大降低了肠内除乙酸外的所有环芳烃水平，补充丁二酸可减轻急性酒精中毒和慢性酒精中毒小鼠引起的肠道屏障紊乱和肝损。三酰甘油（MCT）中的脂肪酸主要由6～12的碳链长度饱和。研究表明，饮食中的MCT通过多种机制改善了由酒精引起的肝脏组织学变化，这些机制涉及肝脏和肠道。Kirpich和他的同事们研究了在老鼠体内使用富含饱和脂肪的饮食来治疗ALD的方法。他们报道，饱和增脂饮食改善了肠内紧密连结表达，减轻了肠道炎症，改善了肠黏膜表达，并调节了中毒小鼠的肠道微生物群和代谢。阻断蛋白和ZO-1可预防内毒素血症、减轻肝LPS信号的传递。

在人类和小鼠中，酒精滥用降低了微生物体合成饱和长链脂肪酸（LCFA）的能力，并降低了乳酸菌的比例。给乙醇喂养的小鼠服用饱和LCFA，增加了乳酸菌、增强了肠道屏障功能、减少了肠道炎症和肝损伤。这些发现表明细菌代谢的改变导致了ALD的发病机制，饱和LCFA在肠道的保护作用也可能包括刺激肠激素的释放，包括氨基葡萄糖样肽（GLP）1和GLP-2，调节杯状细胞产生的黏液2和增强抗菌活性。未来的研究需要探讨这些机制是否参与饱和LCFA介导的对ALD的保护。

虽然饮食干预是重点，但其他方法也不应被忽视。例如，几份报道描述了IL-22在治疗啮齿动物中的保护作用。在小鼠模型中，乙醇加烧伤伤害、乙醇增强引起IL-22减少和肠道通透性增加；同一组进一步证明，IL-22诱导的保护是通过信号传感器和转录激活剂-3介导的AMP表达升高和肠道肠杆菌的减少所致。