酒精性肝病与胃酸抑制

（一）胃酸抑制加剧乙醇引起慢性肝病

据报道胃酸抑制引起肠球菌过度生长和转移到肝脏。在肝脏中，肝巨噬细胞和库普弗细胞识别肠球菌，并诱导白细胞介素-1β（IL-1β）分泌，导致乙醇诱导的肝脏炎症和肝细胞损伤。从小鼠和人类身上提供证据表明，胃酸抑制可促进肝损伤和慢性肝病的进展。

长期服用乙醇会导致肠道细菌过度生长和生态失衡。为了确定胃酸的缺乏是否改变了肠道微生物群的组成，用定量PCR（qPCR）测量管腔细菌，并通过16S核糖体RNA（r RNA）基因测序分析微生物群的变化。乙醇给药导致两种小鼠的肠道细菌过度生长和生态失衡，但Atp4aSl/Sl小鼠的肠道细菌过度生长和生态失衡的程度明显高于WT（野生型）小鼠。16S r RNA测序发现的最显著变化之一是Atp4aSl/Sl小鼠与乙醇喂养后的WT小鼠相比，肠球菌属（革兰阳性球菌）在微生物群中的比例增加，经qPCR证实。以大肠埃希菌和普雷沃菌（两个革兰阴性杆菌）作为对照组的比例。与食用乙醇的WT小鼠相比，食用乙醇的Atp4asl/sl小鼠的大肠埃希菌比例增加的数量不显著。另一方面，与食用乙醇的WT小鼠相比，食用乙醇的Atp4asl/sl小鼠的普雷沃菌比例显著降低。

（二）PPI促进乙醇诱导脂肪性肝炎的进展

PPI给药与乙醇给药后粪便细菌和肠球菌数量显著增加相关。胃酸的抑制导致了不同的肠球菌的空间分布，乙醇给药后，肠球菌与小肠黏膜相关的数量显著增加。黏膜相关微生物群的控制受损导致细菌易位增加，并促进酒精性肝病的进展。与未接受PPI的小鼠相比，乙醇喂养的小鼠肠球菌向肠系膜淋巴结转移和肝脏增加。

（三）粪肠球菌增强乙醇诱导的肝病(www.xing528.com)

研究发现完全缺乏微生物群会加重无细菌小鼠急性乙醇诱导的肝病。灌胃和乙醇喂养小鼠粪便中的肠球菌数量显著增加，肠内粪便大肠埃希菌数量的增加导致肠球菌易位，加重了乙醇诱导的小鼠肝损伤、脂肪变性、炎症和纤维化。未使用乙醇的对照小鼠粪便大肠埃希菌诱发轻度肝病。这些结果表明，肠球菌促进小鼠慢性肝病的进展。

（四）总结

胃肠道内平衡的变化可促进肝脏疾病。研究发现通过病原体识别受体TLR-2将肠球菌的增加与肝脏炎症的诱导和肝脏疾病的进展联系起来（图15-8，见彩图）。肠球菌的致病因子，如明胶酶E，可能促进细菌易位，也可能导致肝病。肠球菌也被发现在终末期肝病患者中引起自发性细菌性腹膜炎。在肝硬化患者中，细菌感染及其并发症的风险与抑酸药物密切相关。因此，胃酸抑制的副作用不仅限于肝硬化前肝病的发展和进展，还包括肝硬化患者常见的感染。

重要的是在依赖乙醇的患者中，胃酸抑制可促进肝病的发生和发展。虽然需要一项随机研究来确认队列研究的数据，但从研究结果表明，最近使用胃酸抑制药物的增加可能导致慢性肝病的发病率增加。在Llorente等研究的队列中发现胃酸抑制会增加肠球菌，肠球菌通过门静脉转移到肝脏。肠球菌与肝库普弗细胞上的病原体识别受体TLR-2结合，导致IL-1b分泌。IL-1b导致乙醇诱导的肝炎症和肝细胞损伤。据报道，36%的乙醇依赖患者一直使用PPI。虽然肥胖和酗酒容易引起胃酸反流，需要服用抗酸药物，但许多服用胃酸抑制药物的慢性肝病患者，并没有适当的应用指征。除非有强有力的应用指征，否则为了安全，临床医师对这类患者应考虑停用抑制胃酸的药物。