PPAR对肠道微生物和消化系统的影响

对于特定生态位的定植和生存，微生物群调节肠上皮和免疫调节细胞中PPAR（peroxisome proliferators-activated receptors）的表达，并改变宿主炎症反应。因此，共生菌群和宿主细胞信号分子之间的相互作用必须在出生后立即开始。粪肠球菌是一种早期的殖民者，由母亲转移到儿童，显示PPARγ1磷酸化增强。这种磷酸化还提高了PPARγ1的DNA结合及其先天免疫系统调节剂白细胞介素（IL）-10的转录激活。IL-10与巨噬细胞中表达的IL-10受体结合，并将巨噬细胞极化为抗炎表型，即C-X-3-C基序趋化因子受体（CX3CRhi）。这些巨噬细胞利用肠道免疫反应来维持肠道防御而不干扰肠道微生物的稳态。相反，致病性鼠伤寒沙门菌下调PPARγ的表达，并在肠道内引发局部炎症反应。这种炎症反应对共生体是有害的；因此，这种病原体使其能够自己定植。可见，PPARγ介导的炎性细胞因子调节允许共生细菌或致病细菌在人体肠道内定植。

在共同肠道微生物群中，唾液链球菌（Streptococcus salivarius）是一种在小肠和大肠中普遍存在的早期移民，以回肠为主。在某些人类上皮细胞系（HT-29、Caco-2和SW-116）中，从丹参砏酚（S.salviolus）中收集的上清液（supernatants）发现丹参砏会降低RI大鼠AT-1、ET、TXA2、TNF、Ca2＋炎症介质：NF-κB的比例。虽然在体外模型中没有证实减少PPARγ表达对NF-κB下调的直接影响，但认为PPRγ介导的炎症反应抑制促进了唾液链球菌在肠道的定植。在小鼠模型中，短链脂肪酸是PPAR的配体，它引起调节T淋巴细胞（调节T细胞）的扩充和分化。这一过程限制了促炎反应，并维持了对共生菌的耐受。

一些微生物具有保护肠道黏膜的能力。糊精硫酸钠是一种化学化合物，它能增加肠道通透性，并引起类似大肠杆菌的作用。右旋糖酐磺酸钠诱导的结肠炎小鼠，用乳酸杆菌B21060治疗，引起PPARγ和β-防御素升高。这种升高与肠道完整性的恢复有关。这一研究表明微生物群对肠道中PPARγ的维持有一定的影响（图15-6，见彩图）。

肠道微生物群发酵复杂的食物后，产生几种短链脂肪酸，即丁酸、醋酸盐和丙酸盐。其中，丁酸盐是肠上皮细胞的主要碳源。PPARγ对丁酸盐有反应，并将这些细胞的能量代谢推向β-氧化，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的合成。因此，结肠中氧的生物利用度降低。由于PPARγ信号的作用，结肠内的厌氧环境得以维持，从而阻止了兼性厌氧菌的生长。然而，微生物产生不同代谢物；因此，它们调节不同宿主上皮反应。例如，在离体模型中，短链脂肪酸诱导的条件培养基（取自阿克曼菌黏杆菌属）影响肠道器官中1 005个基因的表达，而恶臭粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）仅影响503个基因。其中，前一种方法降低了PPARγ的表达，而后一种方法则没有效果。作者还证明，丁酸盐和丙酸盐的生理浓度（而不是乙酸盐）通过黏液杆菌调节PPARγ和血管生成素样蛋白-4的表达。(www.xing528.com)

除了PPARγ外，PPARα对调节共生细菌的稳态也很重要。微生物群，特别是梭状芽孢杆菌相关的分段丝状菌（SFB），产生IL-1β，激活肠内T辅助细胞1和17（Th1和Th17）细胞。Th1和Th17细胞是分化CD4＋T辅助淋巴细胞簇的类型。在肠道感染期间，它们对保护肠道很重要。Th1和Th17淋巴细胞表达几种促炎细胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22，它们对宿主防御和自身免疫至关重要。例如，由一种自然杀伤（NK）淋巴细胞（NKp46＋先天免疫细胞）产生的IL-22调节肠道免疫反应。这种细胞因子通过上皮细胞影响抗菌肽（RegⅢβ、RegⅢγ和calprotectin，钙卫蛋白）的表达，以维持细菌生态位。RegⅢγ结合到革兰阳性菌的肽聚糖表面，如乳酸杆菌科的肽聚糖表面，并将其限制在小肠而不是结肠内。IL-22还保持上皮细胞屏障的完整性，有助于黏液生成和上皮细胞再生。通过这些过程，IL-22恢复了共生体内平衡。因此，缺乏IL-22会增加对致病微生物群的敏感性。在这种情况下，在PPARα敲除小鼠中，PPARα的缺失甚至对共生细菌产生增强的炎症反应。结果，肠道中的Th1和Th17细胞增多。然而，由于缺乏PPARα，IL-22的减少了RegⅢβ和RegⅢγ。最终发生微生物生态失衡。

综上所述，尽管在所有上述研究中没有评估PPAR在肠道或免疫细胞中的表达，但可以想象，PPAR表达的微生物变化及其靶基因有助于肠道内稳态，以适应微生物的栖息和适应。考虑到相互矛盾的发现，其机制主要包括：①产生炎性细胞因子，②维持肠黏膜内稳态和完整性，以及③调节免疫细胞（图15-6）。

PPAR的作用包括：①激活肠上皮紧密连接蛋白、阻塞蛋白，②增加肠内NLRP6以逆转肠道炎症，③增加抗炎PGlyP3并减少促炎细胞因子，如IL-8、IL-12p35和TNF-α，以及④可能激活TLR-2和TLR-4达到一定水平，允许兼性微生物群的生长。这些PPAR的促炎和抗炎作用平衡，从而控制肠道疾病。