TLR是一个模式识别受体家族，有助于产生抗微生物侵袭的抗菌肽。来自死亡宿主细胞的内源性成分称为DAMP，也可以激活TLR。迄今为止，在人类和小鼠中分别发现了11个和13个TLR。TLR识别病原体衍生分子，例如细菌、病毒、寄生虫和真菌特有的结构成分，并激活炎症细胞因子和α干扰素产生。TLR表达于免疫细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞。与配体结合后，TLR通过髓系分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）传递信号。TLR-4在库普弗细胞和其他类型传递内毒素信号的细胞表面表达。脂多糖是TLR-4的配体，CD14是存在于单核细胞、巨噬细胞表面的白细胞分化抗原，即LPS受体。膜CD14（membrane CD14，mCD14）是一种55 k Da糖蛋白。可溶性CD14（soluble CD14，sCD14）是一种48 k Da糖蛋白。CD14是先天免疫系统的一个组成部分，与脂多糖结合并随后呈现给TLR-4和MD-2，后者激活MyD88。这导致了NF-κB的活化，并产生各种促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6。MyD88和β干扰素Toll-白细胞介素-1受体结构域（toll-interleukin 1 receptor-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）信号都可以调节TLR-4。TLR-4表达不足的小鼠受到乙醇诱导的肝炎症和肝细胞损伤的保护。在肝脏中，TLR-4不仅表达于先天免疫细胞，如库普弗细胞，也表达于肝细胞、HSC、窦状内皮细胞和胆管上皮细胞。TLR-4-TRIF依赖途径在灰烬的形成过程中起重要作用。阻断TLR-4或CD14可降低酒精性肝损伤小鼠模型的肝脏病理学和炎症。在HSC和窦状上皮细胞上表达的TLR-4识别LPS也有助于ALD的进展。乙醇刺激库普弗细胞和单核细胞对内毒素产生增加的TNF-α。研究发现内毒素血症通过增强促炎细胞因子，包括IL-6、IL-8和TNF-α，在ALD的发生和加重中起着重要作用。慢性乙醇喂养小鼠肝脏TLR-1、2、4、6、7、8和9的mRNA表达增加。由于给予TLR-1、2、4、6、7、8和9配体，导致TNF-αmRNA表达增加，因此乙醇喂养也导致对肝损伤和炎症的敏感性。急性乙醇暴露抑制小鼠乙醇治疗后巨噬细胞中TLR-4信号传导，导致脂多糖诱导的TNF-α生成减少。很明显，酗酒会通过TLR信号激活先天免疫。这表明TLR在ALD中很重要（图15-5）。
图15-5 Toll样受体-4信号通路(www.xing528.com)
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