IL-10的作用和ALD中的细胞因子平衡

（一）TNF-α

TNF-α是一种参与全身炎症的细胞因子，是刺激急性炎症的细胞因子家族成员。TNF-α主要由肝内的库普弗细胞产生，是炎症、细胞增殖和凋亡的重要介质。TNF-α在ALD进展中作为一种关键的炎症细胞因子发挥作用。然而，乙醇对TNF-α的增强作用机制尚不清楚。库普弗细胞分泌炎症细胞因子和活性氧，激活肝细胞、HSC和内皮细胞。在酒精性肝炎（AH）中，炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18诱导肝损伤。ALD患者血清TNF-α升高并与死亡率相关。长期饮酒后，库普弗细胞对脂多糖刺激的TNF-α产生的敏感性增强。对TNF-α敲除小鼠给予过量乙醇不会导致肝损伤，并且在ALD和NASH中，TNF-α负责肝损伤的发生。己酮可可碱（一种TNF-α抑制剂）治疗可提高严重AH患者的生存率。在乙醇喂养的大鼠模型中发现抗肿瘤坏死因子-α抗体可预防炎症和坏死，而抗肿瘤坏死因子-α抗体英夫利昔单抗对重度急性心力衰竭患者也有效。多重细胞因子调节剂Y-40138可抑制TNF-α或IL-6等炎性细胞因子的产生，并增强IL-10等抗炎性细胞因子的产生。实验研究表明，Y-40138降低了ALD中炎性细胞因子的产生。这些事实表明，TNF-α在ALD进展中起着重要作用。

（二）IL-6和IL-10

IL-6在ALD中的作用是复杂的，目前还不清楚。IL-6可能通过保护肝细胞凋亡和参与酒精性肝损伤后线粒体DNA修复对肝脏有一些有益的作用。IL-10是一种抗炎细胞因子，在内毒素血症期间控制TNF-α的内源性生成，并在外源性添加时降低LPS刺激。肝脏是产生IL-10的主要器官，而库普弗细胞和淋巴细胞是产生IL-10的主要细胞。脂多糖刺激IL-10，下调TNF-α和IL-6的释放。IL-10还对肝细胞增殖和纤维化具有肝保护作用。IL-6可促进人Th17细胞的分化和IL-17的产生。因此，IL-6有助于乙醇诱导的肝脏炎症。饮酒后，库普弗细胞释放出IL-6和IL-10、TNF-α等细胞因子。IL-6和IL-10都通过激活信号转导子和转录激活子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）来减轻酒精性肝损伤和炎症。长期饮酒的动物和酗酒者体内IL-6水平升高。相比之下，长期饮酒的IL-6敲除小鼠的肝脏脂肪积累、脂质过氧化、线粒体DNA损伤以及肝细胞对TNF-α诱导的凋亡的敏感性增加。在小鼠体内阻断IL-6和IL-10信号可以减少中性粒细胞和单核细胞的浸润和炎症。IL-10降低了激活的库普弗细胞和单核细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6的产生。IL-10缺陷小鼠在摄入乙醇后，肝脏炎症增加。IL-10敲除小鼠肝脏中的IL-6和Stat3活性升高，导致脂肪变性和肝细胞损伤。这些发现表明，IL-6和IL-10在ALD早期具有保护作用。另一方面，与野生型小鼠相比，IL-10敲除小鼠在乙醇喂养后脂肪肝的变化降低，血清天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平降低。近年来，有研究表明，IL-10可能具有双相作用。首先，IL-10抑制炎症细胞因子（LPS、TNF-α、IL-6），减少脂肪变性和肝损伤；其次，IL-10阻止IL-6的产生，增强肝损伤。IL-10对肝脂肪变性或肝损伤的总体影响可通过促进肝损伤的促炎性细胞因子与预防肝损伤的肝保护性细胞因子之间的平衡来确定。

（三）核调节因子-κB

核调节因子-κB（NF-κB）是一种控制DNA转录的蛋白质复合物，是所有肝细胞类型中细胞应激的中心调节因子。NF-κB在调节感染和急慢性炎症的免疫反应中起着关键作用。大鼠NF-κB的激活可诱导IL-1β的表达，从而增加促炎分子的表达。IL-1β和IL-6对诱导Th17淋巴细胞从人类幼稚的CD4＋T细胞中分化是必不可少的。此外，LPS刺激人单核细胞以IL-1β信号依赖性方式诱导幼稚CD4＋T细胞的Th17极化。IL-8由巨噬细胞产生，是一种参与中性粒细胞动员的关键促炎细胞因子。IL-8是由TNF-β和TLR通过激活NF-κB诱导的。血清IL-8在AH患者中高度升高，并与中性粒细胞浸润有关。然而，在酒精性肝硬化患者和酗酒者中，IL-8只有适当升高。IL-17是一种细胞因子，通过增加不同组织中趋化因子的产生，将单核细胞和中性粒细胞招募到炎症部位，激活NF-κB或诱导IL-8，从而在延迟型反应中作为一种有效的介质。IL-17在自身免疫病中起着关键作用。IL-17刺激多种非实质性肝细胞产生促炎细胞因子和趋化因子，如TNF-β。ALD患者血浆IL-17水平高于对照组。Th17细胞的功能也通过IL-22介导，IL-10家族的成员在促进肝细胞存活和增殖中起着重要作用。对乙醇喂养的小鼠给予IL-22还可以通过激活肝脏STAT3（信号传导及转录激活因子）来预防肝脏脂肪变性和肝损伤。(www.xing528.com)

（四）趋化因子和炎症小体

趋化因子根据分子中前两个保守丝氨酸残基的位置不同分为CXC、CC、C、CX3C四种，CXC趋化因子是这个家族成员中的重要成员。CXC趋化因子包括IL-8和生长调节致癌基因-α（growth regulatory oncogeneα，Gro-α）。这些介质可吸引多形核白细胞，这是ALD患者肝脏主要的炎症细胞浸润。在AH患者中，肝脏中这些趋化因子的表达与门静脉高压的严重程度和患者生存率相关。CCL2［单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）］是CC趋化因子家族的成员。其表达可由炎症细胞、肝细胞和星状细胞诱导。CCR2是CCL2唯一已知的受体，在单核细胞、T淋巴细胞和嗜碱性粒细胞上表达。MCP-1调节黏附分子和促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6。通过观察肝细胞和单核细胞中MCP-1的含量高于其他CC趋化因子和巨噬细胞炎性蛋白-1α，MCP-1在ALD中发挥关键作用。MCP-1在调节促炎细胞因子中起重要作用。MCP-1的阻断通过抑制促炎细胞因子和诱导脂肪酸氧化，将趋化因子与肝脂代谢联系起来，保护小鼠免受ALD的影响，而不依赖于CCR2。在肝脏中，HSC表达大量趋化因子，包括CXC趋化因子（CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL12）和CC趋化因子（CCL2、CCL3和CCL5）。这些趋化因子与慢性肝病的肝纤维化有关。CXC趋化因子在纤维化开始和进展期间驱动血管生成。

炎症小体是一种多蛋白寡聚体，由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（一种包含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）和含有3个核苷酸结合寡聚化域样受体（nucleotide binding oligomerization domainlike receptor，NLRP）3的节点样受体家族吡咯结构域组成，后者介导对细胞危险信号激活和募集炎症细胞的反应。炎症激活后产生IL-1β。NLRP3激活炎症性Caspase，Caspase-1，通过自噬损伤加速衰老过程，导致细胞死亡。

炎症体由两个步骤激活。第一步是上调促IL-1β的表达和炎症成分。第二步是由炎症小体中NLR传感器的配体触发，导致原蛋白酶-1分裂成活性Caspase-1，将前IL-1β分裂成成熟分泌的IL-1β。增加IL-1β可上调Caspase-1活性和炎症激活。酒精导致无菌危险信号、尿酸和细胞外ATP的释放，ATP是NLRP3炎症小体的激活剂。通过IL-1信号，乙醇喂养小鼠骨髓（BM）来源的库普弗细胞中的炎症小体被激活。IL-1β增加肝细胞中MCP-1的活性，并有助于巨噬细胞中TLR4依赖性促炎信号的增加。