肠道微生物与酒精性肝病的关系

肠道屏障失调是导致ALD发病的关键因素。肠道屏障由黏液层、完整的上皮单层细胞和黏膜免疫细胞组成，其功能为支持营养吸收，防止细菌侵入。受损的肠道屏障功能是伴有ALD的发生。的确，饮酒会破坏肠道屏障，增加肠道的通透性，并在患者和实验模型中证实可诱导细菌易位。此外，饮酒也会导致肠微生物生态失衡，同时伴有细菌数量和比例紊乱。

（一）肠道屏障

胃肠道的主要功能是消化食物和吸收营养。它的表面是人体暴露于外部环境中的最大表面，使胃肠道面临细菌、真菌和病毒等外来致病微生物的危险。胃肠道的另一个基本功能是作为防止微生物入侵循环的屏障。肠道屏障是一个多层系统，具有物理和免疫防御功能。它由三个主要成分组成，包括黏液、上皮细胞和免疫细胞（图15-3A，见彩图），而黏液和上皮细胞基本上是物理屏障，这三个层都有助于免疫屏障的功能。

1.黏液层　第一道防线是层状黏液层，它与上皮细胞的糖萼（多糖-蛋白质复合物）一起，提供了一个保护间隔，防止被摄入的食物造成的物理和化学伤害。肠道黏膜系统的组织结构在胃肠道中有明显的差异。小肠有一层单独的黏液层，限制细菌进入肠道上皮，而胃和结肠有两层黏液，有内部和外部的层。结肠内黏膜致密，与上皮细胞紧密相连，不允许细菌侵入。结肠外黏膜疏松，无连接，是共生菌的自然栖息地。

黏液主要由杯状细胞产生和分泌。肠道黏液的主要结构成分是黏液，它们是大的高糖基化糖蛋白。跨膜黏液和分泌的黏液在功能上是有区别的。跨膜黏液和分泌的黏液包括黏液1、黏液3、黏液4、黏液11至13、黏液15至17、黏液20和黏液21，拥有单一的膜生成域，是黏膜表面糖花萼的必要组成部分，并参与细胞内信号分泌的黏液，特别是凝胶形成的黏液，构成黏液层的骨架。在小肠和结肠中，黏液是由凝胶形成的黏液蛋白构成的，与胃中的黏液蛋白相比，黏蛋白可被认为是一把双刃剑，由于它们的正常功能可以防止有害物质和微生物的侵入，而黏液的功能障碍可能是导致疾病的一个原因。除了黏液分泌外，肠的杯状细胞还分泌一些其他黏液成分，包括三叶因子肽3（trefoil factor peptide，TFF3）、电阻类分子β（resistin-like moleculeβ，RELMβ）、Fc-γ结合蛋白（FCGBP，Fc片段结合蛋白）、酶原颗粒蛋白质16（zymogen granule protein16，ZG 16）和钙活化氯化物通道调节器1（calcium-activated chloride channel regulator 1，CLCA1），所有这些都促成了高黏性的细胞外层。

为了维持宿主和微生物之间的肠道内稳态，各种生物分子由杯状细胞以外的细胞产生并释放到黏膜中。这些生物分子的一个子集，抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）非常重要。杯状细胞是分泌细胞，位于Lieieberkühn隐窝，它分泌各种AMP，包括溶菌酶、C型凝集素、分泌磷脂酶A2（Secretion of phospholipase A2，sPLA2）、血管生成素4（Ang4）和α-防御素（人中的HD5和HD6，小鼠中的密码素），肠细胞不仅提供被动的屏障功能，还通过分泌AMP做出积极贡献。绒毛肠细胞分泌的AMP主要包括β-防御素（HBD-1、HBD-2、HBD-3、HBD-4）、cathelicidins（组织蛋白酶类），在人LL-37是cathelicidin蛋白N端的37个氨基酸，小鼠中是与导管相关的抗菌肽和再生岛源性蛋白质3β（Reg 3β）及Reg 3γ。这些AMP在黏液层产生抗菌梯度，并防止微生物穿透至上皮细胞表面。

2.肠上皮细胞　为肠道提供了物理和免疫防御屏障。这种选择性的渗透性屏障禁止微生物和毒素通过，同时允许营养和水的运输。肠道上皮的超细胞通透性是由紧密结合、粘连和脱黏体组成的顶端结合复合物控制的。紧密结合位于上皮细胞的最顶端位置，形成相邻细胞之间的密封，是肠道上皮通透性的主要决定因素。粘连结合和脱黏体提供了维持细胞-细胞相互作用所必需的黏合力，并防止了对上皮细胞的机械破坏。紧密结合体由跨膜蛋白组成，包括闭塞蛋白（occludin，）、紧密连接蛋白（claudins）连接粘连分子（junctional adhesionmolecule）、三细胞间紧密连接蛋白（tricellulin，TCIR），以及细胞质支架蛋白，如胞质小带闭塞蛋白（zonula occludens，ZO）（ZO-1、ZO-2、ZO-3），其中最关键的跨膜蛋白是包膜蛋白，它定义了紧密结合的渗透性。胶原分为屏障形成（胶原-1、3、4、5、8、9、11和14）和通道孔隙形成（胶原-2、7、12和15）亚型。屏障形成使胶原降低，而通道孔隙度的形成使胶原增加，细胞旁的通透性迄今尚未充分阐明粘连蛋白的作用。小鼠肠道闭塞蛋白的降低提高了大分子的肠道通透性。此外，缺乏闭塞素的小鼠会出现慢性炎症和增生，这表明阻塞素的功能比最初的更复杂。ZO蛋白通过将阻塞素或包合物固定在细胞骨架上来调节紧密连接的组装和维护。对紧密连接的完整性的破坏导致肠道屏障的功能障碍和大分子从肠腔扩散到血液。

除了肠上皮细胞的屏障功能及其分泌的如上所述的物质外，肠上皮细胞还通过产生细胞因子，如IL-1β、IL-6，进行免疫监视并向黏膜免疫系统发送信号，IL-18、TNF-α和趋化因子，包括CCmotf趋化因子配体（CXCL）8、CXCL10、CC-motf趋化因子配体（CCL）2、CCL-6、CCL-20和CCL-25产生的细胞因子/趋化因子的主要作用是诱导免疫细胞迁移，促进先天和适应性免疫。值得注意的是，包括肠道上皮衍生的CCL-6（人类同系物CCL-14和CCL-15）在内的一个子集的趋化因子具有抗菌的特性。

3.黏膜免疫细胞　肠具有完整的膜免疫系统。肠道相关淋巴组织（GALT）是黏膜相关淋巴组织的一个重要组成部分，它含有人体70%的免疫细胞。GALT含有多种免疫细胞，包括树突状细胞、T和B淋巴细胞、浆细胞、先天性淋巴细胞（ILC）、巨噬细胞和中性粒细胞。而残余巨噬细胞负责吞噬扩散到固有层的细菌，ILC通过分泌细胞因子保护黏膜免受细菌入侵。特别重要的是树突状细胞，它们通过调节保护性免疫和免疫调节能力，在形成肠道免疫反应中起着关键作用。存在于固有层的T和B淋巴细胞是树突状细胞诱导和引导的适应性免疫反应的主要效应细胞。T细胞对来自肠腔的信号做出反应并启动免疫反应。B细胞，特别是产生IgA的浆细胞，有助于保护肠屏障。值得注意的是，免疫细胞也通过分泌细胞因子来调节肠屏障功能。例如，由3型ILC和CD4＋T细胞产生的IL-22已被证明能够刺激肠上皮细胞分泌AMP，并上调上皮紧密连接蛋白的表达。由（Tregs）和巨噬细胞分泌的IL-10可促进黏膜伤口愈合并增强肠屏障功能。

（二）酒精性肝病患者肠道屏障功能障碍

1.肠道通透性增高机制　肠黏膜的完整性由肠上皮管腔内表面的防御素保护层、肠细胞间的紧密连接蛋白（包括闭塞蛋白和紧密连接蛋白）、位于黏膜下层的肠免疫细胞和肠内微生物群释放的保护因子［如短链脂肪酸（丁酸盐）和抗炎性肽］组成。在高剂量使用乙醇时，一次使用就会造成肠道上皮损伤。在长期和反复接触乙醇的情况下，肠屏障的破坏可通过肠细胞之间的紧密连接蛋白表达减少来解释，如闭塞蛋白和小带闭塞蛋白（ZO-1）。这些变化归因于循环血液中乙醇氧化产物乙醛作用所致。来自炎症肝脏的TNF-α或miR-212也可能增加肠道通透性，miR-212在ALD患者的结肠活检样本中上调，后者下调肠细胞培养中闭塞带的蛋白质。最近，利用小鼠ALD模型的研究表明，即使在肠道微生物群发生变化之前也发现了细菌易位，并且细菌易位与小肠中杀菌C型凝集素（Reg3β和Reg3γ）的表达减少有关。黏蛋白-2是由肠道杯状细胞分泌的黏液层蛋白，在小鼠ALD模型中被发现是肠道Reg3β和Reg3γ的关键调节器。乙醇喂养小鼠肠道中Reg3β的表达下降是与缺陷小鼠miR-155和miR-155的表达增加有关，系因这些小鼠受到了乙醇诱导的小肠炎症的保护作用所致。

肠道通透性是描述控制大分子通过上皮进入全身循环的术语。当肠道屏障正常工作时，肠道腔内的大分子无法渗入血液。然而，在疾病条件下，肠道屏障功能受损或破坏，导致大分子不受控制地被通过。现已有多种方法被用于评估肠道的通透性，包括体内大分子从肠道渗透到血液，大分子通过肠道黏膜移植的体外分析，对紧密结合结构和（或）蛋白质进行形态和生化分析体内肠道通透性试验。通常口服一对无法消化的大分子（即乳糖：只有在肠道屏障受损时才会穿过黏膜），并有小分子（即甘露醇）能自由穿过黏膜，而不论肠道屏障功能如何。这两个分子的尿排泄率反映了肠道通透度的大小。

在临床和实验研究中都有充分的证据表明，肠道是酒精中毒后的第一个损伤部位。如乳酸/甘露醇、聚乙二醇（PEG）和51铬-乙二胺四乙酸（51 Cr-EDTA）。在一项临床研究中，患有慢性肝病的嗜酒者显示，与没有肝病的嗜酒者和患有肝病的非嗜酒者相比，乳黄蛋白吸收和乳糖醇/甘露醇尿排泄比率显著增加。结果发现，与健康对照组相比，ALD患者的尿中PEG和血浆内毒素水平明显较高。即使在戒酒两周后，在患有肝硬化的酒精中毒患者中也能检测到升高的血浆51 Cr-EDTA，而在健康的受试者中和没有肝硬化的酒精中毒患者中，这种情况则更短暂。

如图15-3A（见彩图）所示，机械学研究表明乙醇会在多个层面上破坏肠道完整性。急性酒精中毒可引起组织病理学改变，如肠壁顶部上皮细胞丢失，据报告，在体内和体外都有慢性乙醇暴露会减少紧密结合蛋白的分布，而不会对小鼠肠道组织病理学产生重大影响。动物研究表明，回肠紧密结合蛋白，如闭塞蛋白和ZO-1（图15-3B，见彩图），在长期摄入乙醇的小鼠体内，这种物质减少。最近的一项研究表明，咬合蛋白的缺乏会加剧小鼠乙醇引起的肠道屏障功能障碍和肝脏损伤，这直接提供了证据，表明溶解/耗尽紧密结合蛋白可能是乙醇引起的肠道通透性增加的一个重要机制。乙醇通过多种途径促进肠道紧密结合的破坏，包括诱导氧化应激、microRNA升高、心脏节律紊乱和营养不良。锌缺乏可能通过停用肝细胞核因子4α导致乙醇引起的紧密结合的分解。乙醇代谢物，而不是乙醇本身，被认为对乙醇造成的有害影响负有更大的责任。乙醛是乙醇的主要有毒代谢物，在乙醇暴露后积聚在肠道，并已被证明可减少紧结和促进Caco-2（细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞）细胞的泄漏。

越来越多的证据表明，除上皮联结处外，乙醇还会影响肠黏液层和免疫细胞。研究发现小鼠喂养乙醇8周后发现回肠中黏蛋白2（MUC2）的表达降低。然而，乙醇减少艾克曼黏杆菌属恢复，它是一种黏液降解细菌，残存于黏液层中，致使黏液厚度增强，并改善了实验结果。另一项研究表明，通过自适应上调Reg（regenerated islet derivative protein，再生胰岛衍生蛋白）3β和Reg3γ，去除黏蛋白2可改善大鼠的ALD，这一争议需要进一步研究黏蛋白2的功能及其在大鼠发病机制中的作用。几项研究报告了酒精中毒患者的IgA水平的增加，最近的一项研究进一步表明，乙醇导致组织匀浆中的IgA水平升高，肠道内容物中的IgA水平降低，这表明IgA分泌受损。由于各种补偿（如肠道和血浆IgM水平升高），因此丢失IgA不足以促进小鼠ALD的发展。乙醇暴露后，小鼠小肠中的抗菌肽Reg3β和Reg3γ受到抑制。此外，乙醇会损害肠道干细胞，因为干细胞是肠道细胞增殖和分化的关键，肠道干细胞的功能障碍可能是导致乙醇长期损害的关键机制。

2.细菌易位在大鼠ALD发病机制中的作用　细菌易位是通过肠道黏膜侵入肠道外部位，如肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏和血液的血行肠道细菌或微生物制品。这些病原体转移到肝脏会引起炎症级联，氧化应激，从而导致肝脏损伤。研究最深入的现象之一是内毒素血症。据报道，ALD患者和动物模型中的ALD患者血液中LPS水平都升高，而内毒素血症和肠道屏障功能障碍则是在ALD发病前的早期事件，并一直持续到肝硬化晚期。内毒素水平与ALD的严重性和TNF-α的严重程度相关，且酒精性肝硬化患者的内毒素水平比ALD其他病期要高，有研究表明，在嗜酒小鼠的血浆中可以检测到口服使用的LPS，但在对照小鼠中却没有。它提供了直接的证据表明乙醇能增加肠道内毒素的通透性。(www.xing528.com)

全身循环中的LPS通过TLR-4激活肝库普弗细胞，产生炎症细胞因子和趋化因子，诱导嗜中性粒细胞和单核细胞进入肝脏。TLR-4对乙醇诱导的肝脂肪变性、炎症和纤维化的进展至关重要。缺乏TLR4、CD14或LPS结合蛋白的小鼠，如果有摄动的LPS受体复合物，则可保护其不受乙醇诱导的肝损伤。血浆内毒素水平在TLR4和野生型小鼠中相当，这表明TLR-4信号与肠道通透性的调节无关。图15-4总结了乙醇诱导细菌在大鼠肝轴病机中的易位过程（见彩图）。

除了LPS之外，多种微生物产物也可以在酒精中毒后从肠道易位到其他器官，并在发展过程中起到关键作用。酗酒导致细菌16S核糖体DNA增加，与健康人志愿者血清LPS水平相关。TLR-9对细菌DNA进行了鉴定，并对LPS引起的肝损伤进行了敏感处理。在ALD患者身上被检测到一种革兰阳性细菌的成分。在含乙醇的老鼠中注射肽聚糖，导致肝损伤和炎症恶化。

3.肠道细菌生态失衡与ALD　肠道共生细菌在调节宿主免疫反应和维持肠道黏膜完整性方面起着重要作用。乙醇降低了胃肠道中作为微生物营养来源的SCFA和支链氨基酸。因此乙醇可以直接和（或）间接地改变肠道微生物群的组成。事实上，ALD报告了肠道微生物群的定量（细菌过度生长）和定性变化。有关乙醇干扰微生物群的详细信息已在许多研究中进行了深入讨论。首先，微生物衍生乙醛可能代表微生物群如何参与ALD的发展机制。如前所述，乙醛通过分解紧密连接来破坏肠道屏障。细菌过度生长会影响肠道乙醛水平，进而提高肠道通透性。大鼠口服甲硝唑可通过增加需氧菌和减少肠道中的厌氧细菌而导致肠道内乙醛水平升高。用抗生素环丙沙星治疗可减少结肠微生物群并防止乙醛积累。第二，乙醇可诱导细菌膨胀，在疾病条件下可增加细菌易位。变形杆菌门包括革兰阴性菌，其中大多数被认为是机会性病原体，是脂多糖的主要来源。据报道，ALD肝硬化患者和长期饮酒的小鼠中的蛋白杆菌比例增加，这表明乙醇代谢异常与内毒素血症以及肝脏炎症之间存在因果关系。第三，肠道菌群可直接介导ALD的发生。最近的一项研究表明，含有酒精性肝炎患者肠道微生物群的小鼠会出现更严重的肝脏炎症、更大的肠道通透性和更高的细菌易位。另一项研究报告说，乙醇增加了肠球菌属种，肠球菌属种的易位导致肝脏炎症和肝细胞死亡。除上述方面外，肠道微生物群的另一部分真菌也可能介导ALD的发病机制。最近有报道称，长期饮酒会增加小鼠肠道真菌的数量，并且随后真菌β-葡聚糖的易位导致了肝脏炎症。这些研究表明，微生物群生态失衡有助于酒精性肝炎的发展，需要进一步在机制方面进行研究。

酒精性肝病与细菌过度生长有关，细菌科和益生菌（如乳酸菌）的比例较低。病因包括小肠功能障碍和胆汁酸池的改变。乙醇破坏肠道紧密连接完整性。患有慢性酒精滥用的患者，无论是否有ALD，都有一个“漏肠”，血浆内毒素水平高于健康对照组。在动物模型中，通过基因突变或抗生素，或表达非功能性的TLR-4（LPS受体），保护细菌免受过度生长，都可以减轻酒精引起的肝损伤。

4.肠源性内毒素在ALD发病机制中的作用　20世纪初，内毒素（后来被描述为脂多糖）是第一种与细菌感染（包括败血症）的病理生理学后果有关的细菌成分，至少在过去的50年里，已知脂多糖与肝脏炎症和损伤之间的因果关系，临床研究已证明脂多糖水平与酒精性肝硬化的肝外表现，如肝肾综合征和凝血异常之间的关系。此外，暴露于乙醇后，周围循环中的脂多糖水平在人类中持续升高。

（1）肠源性脂多糖通过TLR-4激活肝巨噬细胞：LPS进入门静脉血后，肝巨噬细胞和其他肝脏免疫及实质细胞上表达的TLR-4受体复合物可识别LPS。在正常肝脏中，肝巨噬细胞对少量肠道内毒素具有耐受性。然而，在酒精性肝病的发病机制中，肝巨噬细胞失去其静止的表型并被激活。多种证据表明，ALD中肝巨噬细胞的激活涉及由肠道来源的LPS激活的TLR-4依赖机制。尽管TLR-4不能直接结合LPS，但其共受体CD14和MD-2，结合LPS并在LPS结合后激活TLR-4。脂多糖和CD14之间的联系是由脂多糖结合蛋白（LBP）促进的，这是一种可溶性穿梭蛋白。

TLR-4、CD14和LBP是酒精性肝损伤的关键因素。当TLR4基因发生功能性突变，对细菌内毒素有缺陷反应。与野生型小鼠相比，预防C3H/HEJ小鼠酒精性肝脏炎症和损伤是与TNF-α表达下降有关。在缺乏LBP和CD14的小鼠中也观察到类似的结果，可有保护乙醇诱导肝脏炎症和损伤作用。

（2）导致ALD中肝巨噬细胞活化的机制：肠源性脂多糖在进入门静脉循环的几分钟内被肝巨噬细胞捕获，在基线条件下，这一过程不会导致肝巨噬细胞活化，这是一种被称为脂多糖耐受的现象。值得注意的是，肝细胞在吸收门静脉血传递的脂多糖方面也发挥了“解毒”作用，从而有助于肝内稳态（Shao等，2012）。然而，长期给大鼠灌入乙醇，使KC在分离和体外暴露于LPS后分泌高水平的炎性细胞因子。目前有三个主要的机制已被建议解释肝巨噬细胞在ALD的激活，每一个都有充分的证据支持。首先，利用小鼠ALD模型和体外刺激人或小鼠单核细胞的研究表明，从耐受细胞转向促炎细胞（也称为脂多糖耐受性丧失）是KC固有的过程，继发于脂多糖和乙醇的重复暴露。第二，利用细胞命运定位策略进行的研究表明，肝脏中的促炎性激活可能是由于BM衍生的单核细胞/巨噬细胞浸润肝脏，并在肝损伤后进一步极化（ALD中肝巨噬细胞极化）。最后，利用细胞特异性敲除、促生长素途径和巨噬细胞与肝细胞体外共培养的研究表明，在ALD中，肝巨噬细胞的活化依赖于乙醇直接作用引起的肝微环境的改变，这归因于肝细胞特异性无菌信号的释放，而这些信号是由肝细胞特异性的无菌信号引起的，使肝巨噬细胞对肠源性脂多糖致敏。这将在无菌炎症部分讨论。这些机制并不相互排斥，可能在ALD中起到协调作用。

5.肠源性细菌产物在ALD发病机制中的作用　肠源性细菌通过其结构成分（病原体相关分子模式，损伤相关的分子模式，PAMP）激活肝脏固有免疫细胞，或通过其代谢产物改变肠道黏膜完整性，有助于ALD的发病机制。大量细菌PAMP通过结合特定受体（包括TLR）激活先天免疫系统的细胞。迄今为止，在乙醇诱导的肝脏炎症中已经研究了四种细菌PAMP：即LPS/TLR-4的激活物，细菌低甲基化（Cp G）DNA（TLR9的激活物），TLR-5的激活物flagellin（人鞭毛蛋白），以及TLR2的激活物脂磷酰（lipoteicchoic acid）。其中两个是脂多糖和细菌DNA，在接触乙醇的人体血浆中增加。迄今为止，还没有关于ALD患者血浆中脂磷胆碱酸或鞭毛蛋白水平的研究报告。

细菌PAMP在酒精性肝炎中的作用机制研究主要集中在LPS/TLR-4，而在酒精性肝炎的发生过程中，对Cp G DNA/TLR-9、flagellin/TLR-5或脂磷酰肌酸/TLR-2的关注较少。在小鼠ALD模型中，酒精饲料对TLR-9配体Cp G敏感，以增强TNF-α的产生。缺乏TLR-9或TLR-2的小鼠表现出对酒精诱导的肝炎症的保护作用，但缺乏关于TLR-9和TLR-2在ALD中作用的详细机制研究。

6.无菌信号驱动酒精性肝炎的机制　除微生物信号外，肝免疫细胞通常暴露于来自宿主的无菌（即非微生物）分子中，这些分子是从受损肝细胞和肝内其他细胞（损伤相关的分子模式释放出来的）。在正常情况下，DAMP仍然隐藏在细胞外环境中，并在组织损伤时释放。已知几种DAM包括三磷酸腺苷、尿酸、胆固醇晶体、β-淀粉样蛋白、焦磷酸钙脱水晶体和细胞溶质DNA会触发一种被称为“炎症体”的细胞溶质蛋白复合物的组装，这种复合物激活含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，CASP-1），并导致细胞因子如IL-1β和IL-18的分泌。

炎症小体在ALD中的作用。炎症小体是通过核苷酸结合寡聚化域受体（通常称为NLR）感知危险信号的多蛋白复合物。NLR包含配体识别域、负责寡聚化的中心域和N端激活域。在炎症信号激活后，NLR与效应分子pro-Casp-1形成复合物。然后，炎症小体可以低聚并激活CASP-1，从而导致促炎细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18成熟为IL-1β和IL-18。肝脏疾病中最典型的炎症激活信号是ATP、尿酸、棕榈酸、胆固醇晶体和活性氧。

迄今为止，有关尿酸、三磷酸腺苷和活性氧与酒精诱导的肝脏炎症有关，其他炎症激活信号在ALD中的作用尚待研究阐明。

AH患者的血清IL-1、TNF-α和IL-8水平升高，肝内Casp-1和NLRP3（NOD-like receptor P3，NOD样受体P3）表达升高，嗜中性粒细胞增多，单核细胞和巨噬细胞活化。值得注意的是，与健康人相比，最严重的AH患者的血清IL-1β（一种炎症驱动的细胞因子）水平显著增加，并且炎症成分NLRP3、ASC（凋亡相关点样蛋白）、Casp-1的水平增加。IL-1β和中性粒细胞增多，这是无菌炎症的病理学表现，表明炎症被激活。

炎症激活在ALD中的关键作用已在小鼠模型中得到证实。长期向野生型小鼠给予乙醇可诱导脂肪变性、肝损伤和IL-1β的肝表达增加，以及炎症成分pro-CASP-1、ASC（一类新发现的蛋白质）和NLRP3的表达。同样，小鼠暴露在乙醇中也增加了肝脏中Casp-1的活性，表明炎症激活。缺乏IL-1受体、炎症激活剂NLRP3、炎症接合器ASC或炎症执行元件Casp-1的小鼠受到乙醇诱导的炎症和IL-1β激活的保护，并显示乙醇诱导的肝损伤和脂肪变性的减弱。缺乏炎症激活也阻止了炎症细胞在肝脏的积聚。每天注射一种IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）可改善酒精性肝炎，并降低脂肪变性和肝损伤的剂量依赖性。