乙醇介导的肝损伤及其机制

（一）酗酒和酗酒模式

图15-2　酒精性肝病的发病机制

乙醇通过多种方式导致肝脏损伤。乙醇被代谢成乙醛；乙醇和乙醛对肝细胞都有毒性作用。受损的肝细胞反过来释放抑制物，吸收先天和适应性免疫细胞，使肝损伤永久化。早期脂肪变性的乙醇损伤是由乙醇或脂肪生成和脂肪酸氧化作用介导的。乙醇对肠道微生物和肠道通透性也有直接影响，使细菌产物到达肝脏，并进一步刺激免疫反应和肝损伤。最后，尽管有免疫刺激，免疫反应在对抗感染方面是无效的，称为免疫麻痹。DAMP，损伤相关分子模式；AMPK，Adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase AMP依赖的蛋白激酶；Sirtuin-1，NADdependent deacetylase sirtuin-1 NAD-依赖性去乙酰化酶；STAT，信号传导及转录激活因子；PPAR-α过氧化物酶体增殖物激活受体α；PD-1，程序性死亡受体1；TIM-3，T细胞免疫球蛋白黏蛋白3

饮酒一般发生在慢性饮酒和最近酗酒的患者（图15-2）。在啮齿动物的模型中，通过液体饮食来运送乙醇只足以产生仅限于脂肪变性的肝脏病理。由Gao等开发的慢性和暴食乙醇的小鼠模型（NIAAA模型），使用10天的随意进食等动物饲养液体，然后行急性胆管灌肠。而任一阶段单独导致脂肪变性，合并两个阶段导致脂肪性肝炎。因此，这个模型可以更好地代表人类急性酒精性肝炎。类似的有效模型也被Tsukamotoxeg开发出来，但是此一方法需要侵入式胃内喂养。

在肝细胞中，乙醇代谢的主要途径是通过胞质中的乙醛脱氢酶。乙醛在线粒体中被乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）代谢。醛具有高度反应性，可形成各种蛋白质和DNA加合物。ALDH2同工酶的相对缺乏导致乙醛的积累。次要途径涉及微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），并产生更多的活性氧种类，导致脂质过氧化、线粒体谷胱甘肽耗尽、S-腺苷甲硫氨酸耗尽。慢性酒精中毒引起细胞色素CYP2E1，进一步导致氧化应激和肝损伤。(www.xing528.com)

（二）损伤相关分子模式

乙醇代谢导致氧化应激和肝细胞死亡。受损的肝细胞释放内源性损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），这些DAMP通常隐藏在细胞外环境中。DAMP激活细胞模式识别受体，导致无菌炎症。其特点包括产生促炎细胞因子，将免疫细胞定位到损伤部位，以及组装一种被称为“炎性小体”的细胞酚蛋白复合物，将信号传递到促炎细胞因子中（例如白细胞介素-1）。

（三）代谢性脂肪变的特点

其特点是三酰甘油、磷脂和胆固醇酯在肝细胞中积累。早期的研究将脂肪变性归因于减少的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的比例增加，这抑制了线粒体中脂肪酸的β-氧化。最近的研究表明，乙醇消费调节脂质代谢转录因子。乙醇通过固醇调节元件结合蛋白-1C（sterol regulatory element-binding proteins-1c，SREBP-1c）的升高刺激脂肪生成。乙醇可以直接通过其代谢物乙醛，或间接通过内质网的应激反应、腺苷、细菌易位和下游LPS的信号传递而使SREBP-1c产生。乙醇还降低了SREBP-1c的负调节因子，包括5′-腺苷单磷酸激活蛋白激酶（Adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）、依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋）的去乙酰化酶（Sirtuin）-1、脂联素，以及转录3的信号传感器和激活剂信号转导与转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）。乙醇通过抑制过氧化物酶体增殖激活受体α（PPAR-α）的转录活性和DNA-结合能力来抑制脂肪酸氧化。乙醇可以通过其代谢物乙醛直接调节PPAR-α，或通过细胞色素p450 2E1衍生的氧化应激、腺苷、降调节脂联素和锌缺乏症间接调节PPAR-α。饮酒也可以间接修饰许多因素，包括缺氧诱导转录因子-1（hypoxia-inducible transcription factor-1，HIF-1）、C3、C1qA（rs172378、rs665691）等位基因、蛋白激酶Cε（protein kinase C，PKCε），诱导一氧化氮合酶，这有助于脂肪变性的发展。