科学揭示|肠道微生物与消化系统疾病

Miele等研究发现NAFLD患者肠道通透性增高，小肠细菌过度生长发生率增加。饮食结构改变和抗菌素干预可调整肠道微生物，为NAFLD的防治提出了新的挑战。当肠黏膜通透性增加时，肠腔内大量细菌释放的内毒素经门静脉系统进入体循环，形成内毒素血症，后者可促使脂肪储存和胰岛素抵抗（IR）发生。另外，细菌壁外膜上的脂多糖（LPS）可通过TRL-4作用于脂肪细胞和巨噬细胞，诱导释放多种炎症细胞因子来诱发IR发生。

Chassaingt等发现NASH、肝硬化患者门静脉血中LPS浓度增加。LPS可与LPS-结合蛋白相结合，然后与CD14（单核细胞亚型，即LPS受体，是细胞面的一种白细胞分化抗原）表面连接，该复合物可激活肝库普弗细胞上的LPS-TLR-4信号通路的激活，可能与IR和NASH的发生相关。小鼠实验证实，TLR-4是肝脏脂肪沉积和NASH进展的必要条件。NF-κB引起多种促炎因子基因的激活，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β和肽聚糖，通过核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）家族蛋白通路，进一步激活促炎因子的级联反应。NLR通过激活效应蛋白IL-18参与了NAFLD/NASH的发展，并可以通过改变肠道菌群导致代谢综合征发生。另外，LPS可上调TNF-α的转录水平，介导鼠类NAFLD模型的肝细胞凋亡，促进肝细胞炎症反应发生。(www.xing528.com)

SCFA是大肠细菌代谢主要终产物，主要由厌氧菌发酵难消化碳水化合物而产生。肠道中的SCFA不仅可以作为营养物质而被吸收，还可以影响机体脂类代谢和免疫反应等生物功能。胰高血糖素样肽-1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）是介导SCFA与肝脏脂肪代谢的重要物质，SCFA与存在于肠道内分泌细胞-L细胞膜表面的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCR）-41和GPCR-43结合后，通过增加细胞内的Ca2＋和cAMP浓度触发并加强L细胞分泌GLP-1与GLP-1受体结合，达到控制血糖、降低体质量、降低血压、调节血脂、改善内皮细胞功能等多方面的代谢调节作用。肠道微生物可通过胆汁酸的正常代谢间接对NAFLD的发生、发展发挥作用。正常时胆汁酸作为乳化液促进胃肠对脂肪与脂溶性维生素的吸收，抑制肠道内菌群的过度繁殖和LSP释放，以及控制肥胖等。肠道微生物可通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR）-5调节胆汁酸的代谢，并且参与有关胆汁酸合成、代谢和重吸收的基因表达。饮食中的脂肪可改变胆汁酸的成分，可显著地改变肠道微生物的组成并导致失调。胆汁酸还具有很强的杀菌作用，通过与细菌细胞膜上的磷脂结合破坏菌膜，达到抗细菌黏附并中和内毒素的效果，抑制小肠细菌过度生长。如上所述，肠道细菌可通过FXR调节胆汁酸的代谢。FXR和它的下游靶点在调控肝脏脂质新生、HDL或TG输出和血浆TG转化中起到关键作用。使用TGR激动剂可降低血浆和肝脏TG水平，从而减轻肝脏脂肪变性。因此，通过调节胆汁酸的代谢和FXR/TGR5信号转导，肠微生物可直接促进NAFLD的进程。