肠道微生物与消化系统疾病中的FAPS

FAP患者多数有牛奶蛋白过敏、幽门狭窄及血管炎的病史，这些都与内脏高敏感及腹痛有关，上述原因可能影响应激条件下的神经反应及肠道敏感性。另外精神压力等其他形式的压力与遗传易感性及近期肠道急性感染都是FAP的危险因素。目前研究发现，FAPS可能是一种中枢性疼痛，由于多种因素影响了中枢神经对正常肠道功能的生理调控，导致正常的内调节信号在中枢神经系统放大，产生异常感觉，从而导致腹痛，这种疼痛病主要起源于脑-肠失调和内脏痛觉过敏，而与肠道本身的动力及功能紊乱无关或关系不大。除此之外，罗马Ⅳ标准中强调不同的FGIDS疾病不再作为特定的疾病来看待，这些疾病有着与病理生理机制特征相联系的症状谱，只是在临床上表现出来的症状数目、频度和严重程度有差异，部分类型可因症状程度变化而转换。新的标准中强调FGID症状产生与动力紊乱、内脏高敏感性、黏膜和免疫功能的改变、肠道菌群的改变以及CNS处理功能异常存在密切的关系。

尽管是良性病变，FAPS可能会严重影响生活质量。研究数据显示肠道菌群的改变也是一个重要的发病机制。目前对于IBS的研究相对较多。儿童IBS的患者中，变形杆菌、多利亚属、嗜血杆菌属的meta分析文章发现乳酸杆菌和双歧杆菌的含量在IBS尤其是腹泻型IBS中含量显著下降。肠道细菌可能影响或改变内脏的感知能力、肠道动力、肠道通透性及肠道气体的产生，从而导致疼痛，这也是以腹痛为主要表现的FIGD尤其是功能性腹痛发生的重要原因。

在肠道微生态中，人体肠道菌群与宿主存在共生关系，肠道菌群协同肠黏膜上间的紧密连接、黏液以及肠黏膜免疫系统构成肠道黏膜屏障，他们共同维持着宿主的生理平衡。越来越多的研究资料表明，胃肠道感染、肠道微生态环境和食物与FGID症状的产生、加重有关，食物、肠腔内环境的改变通过肠道菌群和宿主的相互作用，包括免疫和代谢反应而影响脑-肠轴的功能，进而影响FGID。研究发现在FAP患者中存在不同程度的肠道菌群的改变。枯草杆菌活菌胶囊是根据微生态学原理所制成的制剂，对潜在的致病菌过度生长和维持肠道黏膜屏障方面起重要作用。活菌胶囊可明显改善大便性状，缓解腹痛/腹胀，疗效较为显著。在FD治疗中利用生物氧合作用造成适合厌氧菌的肠道生长环境，促进双歧杆菌等的生长，抑制革兰阴性杆菌及致病菌的生长，联合用药疗效更为显著。酪酸杆菌能够较好地减轻功能性胃肠病小鼠的肠道炎性反应，降低内脏敏感性和肠道通透性，从而改善症状。越来越多的证据表明肠道菌群与FAP存在密切关系，研究结果对于指导FAPS治疗存在重要的理论意义。(https://www.xing528.com)

随着罗马标准的不断更新，对于功能性疾病的定义也发生了较大的变化，从既往的“功能异常无器质性病变”到“动力异常ENS”，再到目前提出的“动力异常/内脏高敏感性/黏膜炎症/免疫功能异常/CNS-ENS调节”。胃肠道由中枢神经系统（central nervous system，CNS）、肠神经系统（enteric nervous system，ENS）和自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）共同支配。大脑接收传入信息整合后经自主神经和神经-内分泌系统调控信息传递到胃肠道内的神经丛，或直接作用于胃肠道平滑肌细胞，这种将大脑CNS/ENS及ANS连接的神经双向通路称为脑-肠轴。机体通过脑-肠轴之间神经-内分泌网络的双向环路进行胃肠道功能的调节称为脑肠互动。脑-肠轴是由神经内分泌和免疫因子介导的、调整大脑皮质和消化系统之间复杂的反射通路。脑-肠轴功能障碍导致FGID的发生，主要涉及多种神经递质。功能性腹痛的病因及发病机制复杂。目前认为，胃肠运动功能紊乱、胃肠激素水平异常、自主神经高敏感性、内脏对生理性和伤害性刺激的感觉阈值降低均可能参与功能性腹痛的发病，而胃肠动力紊乱与胃肠激素水平异常关系密切。目前研究认为，胃肠激素可通过内分泌/旁分泌及自身分泌等多种途径参与胃肠运动调节，胃肠激素变化是导致胃肠功能异常的重要因素。功能性腹痛患者的血浆生长激素释放肽及胃动素水平明显升高，且与症状严重程度有关，提示血浆生长激素释放肽及胃动素水平升高与功能性腹痛有一定关系，其机制可能与生长激素释放肽及胃动素具有调节胃肠动力的作用有关，包括刺激胃排空，加快小肠运动及对流质食物的运输，促进结肠推进性运动。胃动素（motilin，MOT）属于孤立多肽类胃肠激素，主要由胃肠分泌细胞分泌，主要产生于胃窦、十二指肠及小肠上段；其主要生理作用是对胃肠运动起促进作用，可以诱发胃强烈的收缩和小肠明显的分节运动，也可引起食管下端括约肌紧张性收缩，防止胃内容物反流入食管，与胃肠动力密切相关，可有效促进胃肠道对电解质、水转运的作用。张东伟等研究证实，血液中MOT浓度升高时，上述作用得以加强，胃肠道运动加快，表现为腹泻；而MOT浓度降低时，胃肠道正常运动功能发生抑制，表现为便秘。研究结果显示，益生菌联合马来酸曲美布汀胶囊可以显著提高肠易激患者血浆MOT浓度，与单纯应用马来酸曲美布汀比较差异显著，提示益生菌辅助治疗可显著拮抗便秘型IBS的MOT表达下调，加快水、电解质和食物通过胃肠道的速度，从而改善便秘，缓解腹痛症状。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是由28个氨基酸残基组成的碱基多肽，广泛分布于胃肠道和神经系统，其在胃肠道中主要分布于平滑肌及神经丛。VIP既对胃肠道平滑肌有舒张作用，又可参与神经元分泌调节。梁荣新等研究推测VIP可能通过旁分泌或者局部神经递质作用，抑制肠道蠕动。而益生菌制剂富足治疗可显著拮抗VIP的上调，改善胃肠动力，促进肠道蠕动性收缩，缓解便秘症状及相关腹痛症状。生长抑素（somatostatin，SS）主要由胃肠分泌细胞分泌并广泛分布于胃肠道神经丛及中枢神经系统。SS对消化道多种生理功能均有明显的抑制，如抑制多种胃肠道激素的分泌，抑制胃酸合成，抑制胃肠道及胆道运动，抑制肠道对水、电解质及营养物质的吸收等。张茹研究证实，便秘型IBS患者血浆SS表达显著高于健康人群，益生菌治疗可显著降低此类患者SS的表达，一方面SS表达下调有助于减少其对胃肠运动功能的抑制作用，促进水、电解质及营养物质的吸收；另一方面，SS表达的减少，还可减轻其对MOT等促胃动力激素的抑制作用，从而发挥治疗作用。益生菌制剂联合马来酸曲美布汀胶囊治疗可显著改善患者症状，提高临床疗效，其原因可能与益生菌调控MOT、SS、VIP等胃肠激素分泌有关。且益生菌辅助治疗并不会诱发患者严重的不良反应，具有较高的安全性。综上可见，肠道菌群可能通过影响胃肠激素水平参与FAP的发生及治疗。