肠道微生态失调与消化系统疾病：影响FD发生的病理基础

目前，肠道微生物在脑-肠轴中的作用及其对功能性胃肠病发病的影响已成为研究热点。

脑-肠轴的理论最早是由神经学家迈克格尔松提出的，随着人们对于肠道微生态的深入研究，发现脑-肠轴是大脑和肠道的互动，和免疫系统、迷走神经及神经内分泌系统密切相关，提出脑-肠-微生态轴的概念。它包括中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统（由胃肠壁内的神经元、神经递质、蛋白质以及支持细胞组成）、肠道菌群等，可调节肠上皮屏障通透性、肠黏膜免疫、肠道动力和敏感性、肠道神经传递等，参与神经、体液、免疫调节，从而调节人体生理病理过程。中枢神经系统、自主神经系和肠神经系统支配胃肠道感觉和运动。脑-肠-微生态轴是一个双向通路，外界传入信息经大脑整合后将调控信息传递到胃肠道平滑肌或胃肠道神经丛，这个过程经过神经-内分泌和自主神经系统的传导。脑-肠-微生态轴正常稳定时，能正常调节情绪稳定、胃肠道功能及机体稳态等，当脑-肠轴发生异常时会影响胃肠道的正常功能，从而导致功能性胃肠病的发生。脑功能成像技术发现FD患者的关键脑区部分脑葡萄糖代谢水平较高，且伴有焦虑或抑郁的FD患者在这些脑区表现出更高的糖代谢水平，和静息状态相比，在胃肠道受到一定刺激后大脑部分功能区的活动发生改变，说明脑-肠轴是一个功能性调节通道，在解剖中找不到相应的组织结构。

肠-脑-微生态轴涉及内分泌、免疫、神经等多种调节机制，肠道菌群对机体神经系统的发育和发展起重要的调节作用，并可能参与了社会行为模式、精神心理变化、应激反应、学习与记忆等多种神经功能。人体的胃肠道构成了一个微生态系统，数以万亿计的微生物，包括细菌、病毒、原生动物、古细菌、酵母菌和寄生虫共同居住。目前已描述50多个细菌门，其中最重要的是厚壁菌和拟杆菌，其次是放线菌和变形杆菌。有研究发现，中枢神经系统递质和受体的改变会导致肠道菌群发生异常，菌群的改变进而导致机体行为模式的改变。

正常的肠道微生态作用维持肠道运动和分泌的平衡、参与物质转化、提供屏障作用、调节免疫、维持肠道的稳态及生理功能，肠道菌群失调影响肠道功能。异常情况下，肠道微生态群会发生数量和种类改变，肠黏膜屏障发生改变，激活黏膜免疫反应，产生活性物质，如细胞因子、5-羟色胺、去甲肾上腺素、短链脂肪酸等，进而调节迷走神经和肠神经系统，甚至产生全身系统性炎症反应，使血脑屏障的通透性降低，调控大脑功能和高级神经活动，神经发生退行性变，下游信号通路发生变化，肠道微生物群落的平衡状况被打破，称为菌群失调。健康机体的肠道与肠道菌群处于稳态，这使得肠黏膜上皮细胞保持状态，从而使肠道内环境处于稳定状态。肠道菌群在正常肠道运动功能和动力调节中具有重要作用。肠道菌群影响肠道动力可能是通过细菌代谢产物、肠道神经内分泌因子、肠道免疫应答等直接或间接作用而实现的。当便秘患者服用益生菌治疗后，肠道扩张水平显著下降，肠道传输速度上升，临床症状明显缓解。肠道菌群还可改变机体内脏敏感性，从而引发FD患者的腹部症状，当肠道大肠杆菌数量显著增长时，会引起内脏敏感性增高。(www.xing528.com)

肠道菌群数量和组成紊乱也可导致FD。口腔菌群在十二指肠的定植可能导致FD发病，而胆汁和小肠细菌向胃内反流可能导致胃液菌群组成改变。小肠细菌过度生长可增加肠道产气，进而引发腹部饱胀感、腹痛、腹泻等消化不良症状。肠黏膜某些菌群数量与FD患者的生活质量呈负相关，与症状严重程度呈正相关，如以普氏菌为肠道优势菌群的患者痛感减轻。共生菌群有助于胃肠动态平衡的适当维持，肠道菌群失调在FD的病理生理学中的作用研究并不是很多。功能性消化不良症状可能来源于碳水化合物的异常发酵，由于大肠菌群增殖增加，造成肠管膨胀，肠通透性增加和免疫应答延续。肠道菌群的定植与肠道免疫屏障密切相关。肠道菌群可以调节肠黏膜相关淋巴组织、肠道集合淋巴结、肠系膜淋巴结等免疫相关结构的发育和成熟。肠道细菌可诱导炎症反应，调节免疫应答，从而影响相关疾病的发展。最近研究发现IL-1β可能是作为中枢神经递质的主要指标介入调控胃肠运动和内脏敏感性，这可能与FD发病相关。肠道稳定的微生态会维持肠道稳定的生理功能，肠道菌群参与某些中枢神经系统活动，如焦虑和抑郁。FD患者肠道菌群组成及数量有差异，和正常人群相比，拟杆菌属数量明显升高。正常人群及不伴有焦虑抑郁情绪的FD患者，与伴有焦虑抑郁情绪的FD患者相比较，肠道菌群组成及数量有差异，柔嫩梭菌属数量下降。肠道菌群可引起肠道功能失调，包括肠道免疫、动力、感觉等多方面异常，肠道菌群在FD发病中起重要作用。

在胃肠道免疫功能异常的情况下，包括十二指肠嗜酸性粒细胞增多症、十二指肠肥大细胞异常聚集、黏膜炎症反应、黏膜屏障异常等，均可能诱发FD症状的产生。肠道黏膜屏障改变和免疫异常激活可通过募集嗜酸性粒细胞、损伤黏膜下神经丛等途径，导致FD的发病。高达30%的FD胃部症状与移行性复合运动Ⅲ期（即强烈收缩期）运动逆行的发生有关，且焦虑等症状可使胃容受性降低，引发腹部症状，这可能是通过降低内脏迷走神经反射而引起的。此外，胃肠道对机械扩张、胃酸和其他肠腔内刺激的高敏感会导致FD的发病。FD患者胃扩张时杏仁体处于持续激活状态，使感觉唤醒中枢过度刺激，从而引发内脏高敏感和较高水平的疼痛感受力。由此可见，肠道菌群调节免疫应答、肠道动力、内脏敏感性的作用可能是其影响FD发生的病理基础之一。