肠道微生物与免疫响应

在动物模型研究中，我们发现肠道菌群失调可导致免疫功能紊乱，肠道黏膜屏障受损，引起慢性炎症，导致IBD等相关疾病的发生。

IBD中肠道菌群失调，微生物及其代谢产物侵入肠黏膜组织内导致黏膜层内的免疫细胞激活，免疫细胞过度反应，使得局部炎症加重。肠道固有免疫系统是宿主肠道黏膜对微生物反应的第一道防线，对于维持肠道稳态具有重要作用。IgA是其主要效应因子。肠黏膜上皮细胞通过与免疫球蛋白受体结合分泌IgA，IgA继而与肠道微生物、各种食物成分或肠腔内抗原结合，抑制这些因子与宿主的相互作用，避免肠黏膜免疫反应，除提供肠黏膜物理屏障，IgA还可通过肠道微生物调控基因表达，肠道微生物又可影响分泌IgA的细胞，如B细胞、浆细胞的聚集以及肠腔内IgA的水平，引起机体免疫反应。

肠道先天免疫细胞还可通过细胞膜或胞内的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原微生物和有害抗原的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），如脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等。PRR介导肠道免疫反应，包括微生物结合和吞噬作用、诱导抗菌作用、内源性抗菌肽的生产和细胞因子以及趋化因子。PRR包括TLRs、NLRs和C型凝集素受体（Ctype lectin receptor，CLR），对人类宿主识别内源性及外源性微生物至关重要。肠道免疫系统通过TLR和NLR介导识别和杀灭细菌，同时保持对肠道共生菌的耐受性，从而维持肠道稳态。当肠道菌群失调，在伤害性菌群的作用下，这种稳态被打破，导致一些免疫反应，加重IBD患者的病情进展。

肠道菌群也能提供天然屏障，通过抑制NF-κB减少促炎因子，避免Tregs诱发的病理性免疫。IBD发生时，遗传因素和环境因素等导致肠道微生态失衡，慢性炎症和Th1、Th17细胞的过度激活，增加紧密连接蛋白的通透性，同时Tregs减少，胰岛再生衍生因子（regenerating islet-derived，REG）γ和IL-10减少，造成肠道免疫失衡。有研究证实，肠蠕虫如类细旋线虫不经Tregs分化，而且从类细旋线虫感染的小鼠中分离得到的Foxp3＋（叉状头转录因子家族中的一个成员）/IL-10-和Foxp3＋/IL-10＋T细胞亚群可以阻止UC小鼠模型结肠炎的发生，没有被感染小鼠中分离的Treg细胞则无此保护功能，说明类细旋线虫感染可激活Foxp3＋T细胞，加强对炎症性肠病的保护。而且研究发现，脆弱拟杆菌的多聚糖A（polysaccharide A）在动物模型中不仅是预防，甚至是治愈结肠炎，主要是通过促进肠道CD4＋T淋巴细胞向Foxp3＋的Treg细胞分化及其IL-10的生成。可见脆弱拟杆菌也可在与宿主共生中促进了Tregs分化从而诱导免疫耐受，缓解IBD的肠道炎症反应。(www.xing528.com)

研究发现在IBD大鼠中观察到Th17细胞积聚，并分泌IL-17等相关炎症因子，而Tregs相对减少。IL-17是一种参与IBD的炎性细胞因子，Th17细胞及其他产生IL-17的细胞均可参与炎性肠病的病理机制。临床上使用的益生菌在IBD中可能是通过多种保护性抗炎机制发挥作用的，包括免疫调节及模式识别受体如TLR家族介导的对Th17细胞活性、IL-17的产生进行抑制。所以在肠道菌群与宿主的相互作用下，保持Th17细胞的稳定状态在宿主抵抗病原的过程中起重要作用。

菌群的代谢产物短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）不仅体现在微生物本身诱导的免疫反应，也在IBD的肠道黏膜炎症发生中发挥着重要调节作用。SCFA是肠道微生物发酵分解含高纤维食物所产生的碳水化合物，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），能够产生SCFA的细菌主要包括真细菌（Eubacterium）、罗斯菌（Roseburia）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和粪球菌（Coprococcus）。由共生细菌产生的SCFAs发挥抗炎作用活性并作为结肠上皮的主要能量来源。SCFAs通过激活上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等表达的SCFAs敏感的G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptors，GPCR）介导机体免疫反应。SCFAs也可通过促进肠道IgA的产生，维持肠道稳态。肠道微生物还可通过其降解纤维素产生的SCFAs调节T细胞的分化与功能，不仅有效促进Treg的分化，也能促进T细胞产生更多的IL-10来发挥抑制炎症的效应。

所以肠道菌群的失衡通过各种途径启动了肠道免疫及非免疫系统，最终导致免疫反应和炎症过程，是IBD发生和进展的重要原因之一。