肠道微生物参与炎症性肠病的机制

长期微生物是否是IBD发生发展的基础一直备受质疑，但是目前尚无找到导致IBD的特定病原体。几项实验和临床研究表明，肠道微生物群是驱动IBD炎症的重要因素。临床研究表明，粪便流分流可防止回肠CD复发，而回肠末端暴露于肠内容物易引发CD患者术后复发，以上研究首次在人类中证明肠道微生物群参与IBD发病机制。此外，用抗生素，如甲硝唑、环丙沙星或利福昔明治疗，与IBD患者临床改善有关，尽管目前针对是否使用抗生素作为IBD患者诱导缓解的主要治疗或者辅助治疗手段仍是争议。

IBD动物模型实验表明肠道微生物群在这些疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。例如，携带T细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）基因无效突变的无特定病原体（specific pathogen free，SPF）小鼠发生结肠炎，但无菌动物并无疾病。此外，将限定的共生群落定植到无菌TCR缺陷小鼠中未观察到肠道炎症。这些观察结果强烈表明，肠道炎症可能是由常规存在于肠道菌群中的某一特定菌株或一组菌群引发的，这些细菌尚未被鉴定。

此外，HLA-B27转基因大鼠、IL-10和IL-2缺陷小鼠在常规条件下均可以自发产生慢性结肠炎，但无菌条件阻止了肠道病理的发展。

此外，通过对UC疾病模型TRUC小鼠使用广谱抗生素，TRUC小鼠肠道上自发性UC样的结肠炎可以被治愈，这一研究也再次验证肠道菌群确实很有可能参与IBD的发生发展。还有研究团队将CD疾病模型小鼠，即TNFdeltaARE小鼠分别饲养于常规、SPF和无菌环境下，发现常规环境下的TNFdeltaARE小鼠出现CD样透壁性肠炎，而无菌环境下小鼠并无此病理改变；而且给予抗生素干预后，常规环境下的TNFdeltaARE小鼠肠道病理改变明显减轻。这一实验结果再次验证微生物群在驱动肠道炎症中的作用。总之，这些观察结果表明，腔内微生物为宿主免疫反应提供刺激，最终导致遗传易感宿主的黏膜损伤。

肠上皮细胞和免疫细胞不断与外来物质接触，包括饮食和微生物。黏膜免疫系统通常能够通过对病原体产生炎症反应来保护宿主，但它也进化出对非病原菌和饮食来源因素的耐受机制。

在IBD中，炎症可能由异常的宿主-微生物相互作用引起，导致肠内稳态的异常。一项研究发现，处于IBD活跃期的患者肠黏膜以及血浆内含有的针对肠道内非致病性粪便细菌IgG抗体水平明显升高，这意味着在IBD复发时，肠道对正常共生菌群的免疫耐受受损。

此外，从CD患者的炎症黏膜中分离的T细胞对来自肠道共生菌的抗原刺激具有高反应性。类似地，从IBD患者的炎症区域分离的肠细胞在暴露于自体和异源肠道微生物群的抗原后均可以被激活，而从正常个体分离的黏膜细胞仅对源自异源肠道微生物群落的抗原产生反应，这表明IBD患者对自体肠道菌群的免疫耐受性丧失。(www.xing528.com)

特异性微生物可以诱导高反应性T细胞。例如，鞭毛蛋白是共生细菌蛋白，已知是CD中的显性抗原。鞭毛蛋白能够通过TLR-5触发先天免疫反应，如果将对鞭毛蛋白特异性的CD4＋T细胞过继转移到SCID小鼠种，可以诱导的严重结肠炎中。

T辅助细胞（Th17）产生IL-17，它是不同的器官（包括肠）中有效的炎症介质。用单一共生菌（例如分节丝状细菌）定植小鼠小肠，可以诱导肠固有层中Th17细胞的出现，而持续的抗生素干预则可以抑制Th17细胞的分化。尽管分段丝状细菌有助于塑造肠道免疫系统，并且已经在人类肠道中发现它们的存在，但它们在IBD中的作用仍不清楚，需要进一步研究。相似的，分段丝状细菌通常紧密地黏附在肠上皮而不侵入上皮细胞，其他黏液共生菌，如艾克曼菌属（Akkermansia）和Mucispirillum菌属，在DSS诱导的复发性结肠炎的小鼠肠中积聚。因此，可以想象，由于它们接近肠上皮，黏液栖息共生菌可以引发异常宿主免疫应答，导致慢性炎症并最终导致IBD中的黏膜损伤。

通过鉴定几种IBD易感基因，进一步揭示了肠道微生物在IBD发病机制中的关键作用，其中许多基因介导宿主对肠道微生物的反应。第一个被鉴定与CD发生、发展密切相关的基因，是核苷酸结合寡聚结构域蛋白2（NOD2），NOD2基因编码肽聚糖衍生的胞壁酰二肽（MDP）的胞内受体。NOD2变异对CD发病机制的作用机制尚不清楚，但已有若干假设被提出，包括抗原呈递细胞中的MDP感知受损，潘氏细胞中的抗微生物反应缺陷，或上皮内自噬改变。然而，CD相关炎症是否由肠隐窝内的抗菌活性缺陷和病原菌和（或）病原体的过度积累引发仍然存在争议，需要进一步研究。

其他的IBD易感基因，如自噬相关蛋白ATG16L1和免疫相关的GTPase家族M（immunerelated gene guanosine triphosphate，IRGM，免疫相关基因三磷酸鸟苷），参与自体吞噬过程。由于功能自噬是限制CD相关的AIEC菌株胞内复制所必需的，因此这些基因的多态性可能影响自噬途径和促进侵入性病原体细胞内增殖，最终导致IBD慢性炎症形成。

有趣的是，最近一项研究提出了一种新的IBD病因——环境病因学，揭示了CD相关基因NOD2和ATG16L 1的多态性与对微生物群源性保护信号的感应陷有关。

总之，IBD易感基因的鉴定揭示了基因与肠道微生物群之间的重要关系，并揭示了宿主免疫功能可以影响肠道菌群聚集。