肠道微生物：合理应用微生态制剂

微生态调节剂（microecologiaomodulator）主要包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三部分。目前各国益生菌制品的种类非常多。益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌三大类。生理性优势细菌多为产乳酸性细菌，大致包括7个菌属的上百个菌种；非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌，它们可以是原籍菌群、外籍菌群或环境菌群，如芽孢菌属、梭菌属等；生理性真菌包括益生酵母。在我国通过国家卫生健康委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类：①乳杆菌属，德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格式乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等。②双歧杆菌属，青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等。③肠球菌属，粪肠球菌和屎肠球菌。④链球菌属，嗜热链球菌、乳酸链球菌等。⑤芽孢杆菌属，枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌属、地衣芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌等。⑥梭菌属主要为丁酸梭菌，此菌也称酪酸梭菌。⑦酵母菌属主要是布拉酵母菌。

微生态调节剂具有改善消化功能、减轻感染性和炎性疾病的潜在作用，收到越来越多的关注和研究。近年来，微生态调节剂在调节肠道微生态，改善各种疾病等方面取得了可喜的进展，尤其是在抗生素相关性腹泻（AAD）与艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）、炎症性肠病、肠易激综合征、坏死性小肠结肠炎、儿童腹泻、便秘以及肝病等疾病的治疗中具有良好疗效。

微生态制剂使用的原则：可以单独应用活菌制剂（推荐数种活菌联合应用）或益生元制剂，也可联合应用活菌制剂和益生元制剂。原则上不同时使用抗生素，特别是口服制剂，重症患者不能停用抗生素时，可加大微生态制剂的剂量和服药次数，也可加服益生元制剂。对轻度菌群失调的患者在尽可能去除诱因的基础上，视病情决定是否使用微生态制剂；中度患者需积极合理使用微生态制剂，加强综合治疗，改善全身情况；重度菌群失调应在中度菌群失调治疗的基础上，使用针对二重感染的病原菌或条件致病菌的抗生素，纠正水、电解质紊乱和低蛋白血症，加大微生态制剂用量，使之迅速恢复正常肠道微生物群。

益生菌通常是十分安全的，但并非完全没有风险。早产儿、免疫缺陷患者、危重患者（如急性胰腺炎）和中心静脉置管的患者等发生不良反应的风险可能会增加。在这些患者中，益生菌可能会导致益生菌相关严重感染。

（一）抗生素相关腹泻和艰难梭菌感染

在使用抗生素的患者中，抗生素相关腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）的发病率为5%～39%。然而，不同抗生素引起AAD的发病率不同（克拉维酸10%～25%，头孢克肟为15%～20%，氨苄西林为5%～10%，其他头孢类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、红霉素、克拉霉素为2%～5%）。常见的AAD病原体是艰难梭菌，但也经常观察到白念珠菌、产气梭菌、金黄色葡萄球菌和氧化克雷伯菌。大多数细菌通过产生毒素引起腹泻，而白念珠菌可引起侵袭性念珠菌病。然而，这五种病原体加在一起并不能解释超过30%～40%的AAD病例，这意味着还涉及其他因素。

AAD和艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）存在高发病率、高死亡率、高医疗成本等特点。按AAD的病情程度、临床表现可分为：单纯腹泻、结肠炎或伪膜性结肠炎。伪膜性结肠炎病情严重，如不及时诊治，可导致并发症，病死率高达15%～24%，而伪膜性结肠炎几乎100%由艰难梭菌所致。荟萃分析和临床试验均表明，益生菌能有效减少AAD的发病率，推荐使用益生菌治疗AAD。最近的一项荟萃分析包括82项随机对照试验，包含11 811例病例，结果显示益生菌治疗与AAD发病率降低之间存在显著的统计学关联。在抗生素治疗期间通过使用益生菌可以减少AAD的发生率和持续时间，研究显示，各种益生菌产品可以将AAD的发生风险降低40%以上，而使用某些益生菌可降低艰难梭菌相关腹泻的发生风险高达60%。这一发现表明，许多益生菌均具有可以改善AAD的“核心特性”。

美国耶鲁与哈佛益生菌工作组在2015年发布了益生菌应用的最新共识推荐：预防抗生素相关性腹泻的益生菌有乳杆菌GG株、干酪乳杆菌DN114 G01、保加利亚乳杆菌、布拉酵母菌散、嗜热链球菌复方制剂；推荐等级为A级。益生菌预防艰难梭菌相关性腹泻共识推荐的益生菌有布拉酵母菌散，乳杆菌GG株，推荐等级为B/C级。

（二）坏死性小肠结肠炎

坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种早产儿肠道炎症性坏死，其症状包括喂养不耐受、腹胀以及血性腹泻等，NEC常常并发胃肠道穿孔。它是全世界新生儿重症监护病房死亡率的主要原因（估计为20%～50%）。NEC受多种因素影响，包括妊娠早产、宿主遗传学、肠内喂养、黏膜损伤、细菌易位和炎症反应。虽然NEC发病时肠道细菌的参与并不完全清楚，但在NEC诊断之前，通常会出现病理性肠道微生物群的失调。

多种荟萃分析评估了益生菌在NEC中的作用，大多数荟萃分析得出的结论是，益生菌治疗可降低早产儿NEC的风险和死亡率。许多不同的益生菌似乎都是有效的，然而，双歧杆菌益生菌比乳酸菌更有效，益生菌合剂（多个菌种和菌株）比单一菌株更有效。双歧杆菌的高效性可能与其可以利用人乳寡糖和（或）可以补充乳糖酶的作用有关，这可能有助于解决喂养不耐受。尽管有这些积极的影响，预防使用益生菌作为标准护理早产儿目前还没有达成临床共识。应用何种益生菌治疗NEC，耶鲁共识推荐嗜酸乳杆菌NCDO1748，两歧双歧杆菌NCDO1453，推荐等级为B级。我国共识意见对NEC的预防和治疗推荐使用双歧杆菌制剂。

（三）炎症性肠病

IBD是消化系统常见病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，但由于病因和发病机制尚未完全阐明，治疗缺乏特异性，导致病程迁延，反复发作，并发症多，也是消化系统疾病中的难治病种。越来越多的证据表明，肠道微生物群的改变可能在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）中发挥重要作用，尤其是在克罗恩病中。柔嫩梭菌是一种具有抗炎作用的共生菌，研究发现，克罗恩病患者肠道中的柔嫩梭菌较健康人明显减少，而且还发现有大量的侵袭性大肠埃希菌附着。IBD患者的肠道微生物群可以引起过度活跃的免疫反应，从而导致疾病的发生以及并发症的出现。(www.xing528.com)

益生菌具有调节微生物群、调节免疫效应以及修复上皮屏障缺陷的潜力，因此，使用益生菌治疗可能是IBD患者可行的治疗选择。包括1 763名试验者的23项随机对照研究结果显示，与对照组相比，益生菌合剂VSL＃3（4株乳酸杆菌，3株双歧杆菌，1株链球菌，每袋含9×1011个冻干菌）在提高活动期UC患者的缓解率以及维持治疗方面均具有良好疗效，维持治疗与5-ASA（5-aminosalicylic acid，5-氨基水杨酸）疗效相当。大肠埃希菌Nissle 1917对缓解克罗恩病临床症状有益，其疗效与美沙拉嗪的疗效相当。此外，溃疡性结肠炎患者在回肠储袋肛管吻合术术后可能出现储袋炎，从而影响患者的手术效果及生活质量。而益生菌在储袋炎预防和维持缓解方面疗效确切，证据充分，在共识中为A级推荐等级。国外共识推荐使用益生菌合剂，大肠埃希菌Nissle 1917诱导和维持溃疡性结肠炎缓解，以及预防和维持储袋炎缓解。在国内共识意见中推荐：炎症性肠病患者可以在美沙拉嗪基础上联用双歧杆菌三联活菌（420 mg，3次/天，疗程4～8周）或枯草杆菌二联活菌（500 mg，3次/天，疗程≥4周）。

（四）肠易激综合征

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是临床常见的功能性胃肠病，其主要临床特征为反复发作的腹痛，伴有排便习惯改变以及大便性状异常。根据大便性状，IBS可以分为腹泻型（IBSD）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和未定型（IBS-U）四种类型。肠道微生物群失调与IBS存在密切的相关性。研究发现，与健康人相比，IBS患者肠道微生物群数量普遍减少、多样性及丰富性降低、时间不稳定性增加。具体来说，IBS患者肠道内包括肠杆菌科、疣微菌科或瘤胃球菌属等在内的促炎性细菌种类相对丰富，而乳酸菌、双歧杆菌等相应减少，但这些菌群变化是疾病的原因还是后果还有待确定。

根据《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》，益生菌治疗IBS可以缓解腹胀、胃肠胀气，一些菌株还可以缓解疼痛，并可获得整体缓解。然而关于益生菌对IBS的有效性，荟萃分析的结论各不相同。一项纳入了15项高质量临床试验（N＝1 793）的荟萃分析结果显示，益生菌治疗IBS是有效的，但目前哪些益生菌最有益仍不清楚。此外，在荟萃分析中包含的一些相互矛盾的结果，甚至一些试验结果显示，益生菌对治疗组腹痛和腹胀症状并没有明显降低，益生菌实际上是无效的。这可能与不同研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、使用方法以及疗效评价标准各不相同有关。

益生菌为临床治疗IBS提供了新思路，根据患者的病情，选取针对性的益生菌制剂就显得尤为重要。尽量选取乳杆菌、双歧杆菌等人体原籍菌较为安全有效，并且根据病情适当调整剂量，才能达到治疗和缓解IBS的目的。国外指南和共识推荐含有双歧杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌和凝结芽孢杆菌的益生菌或短链低聚果糖、低聚半乳糖等益生元用于减轻肠易激综合征导致的胃肠胀气，改善腹痛并缓解整体症状，改善生活质量。总之，益生菌可作为IBS治疗的辅助手段，但作为主要治疗药物加以推荐还需要更充实的临床依据。国内共识意见推荐：肠易激综合征患者中可应用双歧杆菌三联活菌（420 mg，3次/天，疗程4～8周）、双歧杆菌四联活菌（1.5 g，3次/天，疗程4～8周）作为辅助用药。也可尝试使用枯草杆菌二联活菌、地衣芽孢杆菌活菌、凝结芽孢杆菌活菌片、酪酸梭菌肠球菌三联活菌片、酪酸梭菌活菌等益生菌制剂。

（五）便秘

便秘是在儿童和成人中非常常见的消化系统疾病。传统治疗慢性便秘主要是生活方式调整、使用泻药、润滑性药物、促分泌药等，但传统的治疗方法对许多患者来说，并不能取得满意的效果。研究显示，便秘与肠道微生物群失调密切相关，临床上微生态制剂也常用来治疗便秘。研究发现，便秘患儿中双歧杆菌数量减少，而非致病性大肠埃希菌、拟杆菌以及肠道微生物群总数明显增加。摄入干酪乳杆菌代田株、乳酸菌DN-173010和大肠埃希菌Nissle 1917可增加成年人便秘患者的排便频率，以及改善其粪便性状。

国外指南和共识推荐双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌的某些菌株及乳果糖、低聚果糖等益生元用于治疗慢性便秘。中国《老年人慢性便秘的评估与处理专家共识》推荐双歧杆菌三联活菌制剂、乳果糖等作为老年人慢性便秘常用的治疗方法。双歧杆菌三联活菌制剂与常规泻药联用可提高功能性便秘的疗效、降低复发率。乳果糖作为一种益生元可单用或联用治疗慢性便秘，特别适用于合并有慢性心功能不全和肾功能不全的患者。同样，双歧杆菌乳杆菌四联活菌片也是治疗便秘的常用辅助药物。

（六）肝硬化与肝性脑病

肝硬化是我国常见的消化系统疾病，肝硬化又有诸多并发症，如内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌等，这些并发症可独立于病因出现并加重。有研究提示，肠道细菌失调参与肝硬化的发生。由于肠-肝轴的存在，肝硬化患者存在不同程度的肠道细菌失调，表现为大肠埃希菌等病原菌增加和小肠细菌过度生长。肠道细菌失调可进一步导致肠道通透性改变，内毒素和细菌进入门静脉循环，激活免疫系统，最终导致肝脏损伤加重以及全身炎症。肠道细菌失调不仅可加重肝硬化患者症状，还可诱发内毒素血症、自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症。肠道细菌失调在肝病重型化方面起加速器作用。

肝性脑病又称肝性昏迷，是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。2013年《中国肝性脑病诊治共识意见》中明确肯定了益生菌对于治疗轻微型肝性脑病是有效的。耶鲁共识也推荐使用益生菌合剂治疗肝性脑病，且推荐等级为A级。此外，还有指南推荐乳果糖及含有嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和干酪乳杆菌的酸奶预防和治疗肝性脑病。国内共识也推荐使用地衣芽孢杆菌、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊、复方嗜乳酸杆菌、双歧杆菌三联活菌胶囊、酪酸梭菌二联活菌散剂、乳果糖等药物可辅助治疗肝性脑病。