肠道菌群与髓系细胞：调节方式

肠道菌群在肠道免疫系统的塑造过程中起到重要作用。髓系细胞如嗜中性粒细胞和巨噬细胞通常是感染的第一免疫应答者。虽然髓系细胞生成发生在骨髓中，但是多项研究已经表明肠道微生物群对骨髓造血过程以及肠巨噬细胞功能具有广泛影响（图7-1，见彩图）。

（一）中性粒细胞

用广谱抗生素干预后的小鼠骨髓中干细胞和祖细胞的数量减少。Khosravi等报道，由于缺乏肠道微生物群可引起无菌小鼠的先天免疫缺陷，导致对病原体的早期免疫反应受损，而将复合菌群重新定植到无菌小鼠肠道中则可以修复其髓系细胞生成的缺陷，并增强它对李斯特菌全身性感染的抵抗能力。研究还发现微生物组成分子比如脂多糖可以通过激活Toll信号通路来维持骨髓中中性粒细胞稳定产生，并促进中性粒细胞对抗细菌感染的免疫反应。此外，由肠道微生物群可以诱导的肠道ILC3细胞产生IL-17，IL-17可以促进骨髓中G-CSF介导的粒细胞生成，这对于对抗新生小鼠中的大肠埃希菌败血症是至关重要的。另外，微生物群介导的中性粒细胞激活可以明显增加循环系统中活化的/老化的中性粒细胞数目，这些活化或老化的中性粒细胞可以分泌促炎症因子和颗粒蛋白酶，进而损害组织并加重病情。在镰状细胞病以及内毒素诱发型败血症小鼠模型中，清除肠道菌群可以显著减少循环中的老化中性粒细胞数目，并且减轻器官损伤。还有研究报道全身性大肠埃希菌感染时，微生物组成成分可以作为配体，以此激活NOD1和TLR4信号通路，进而将骨髓祖细胞动员到脾脏，这些动员的祖细胞在脾脏中成熟为中性粒细胞，以对抗感染。肠道微生物群衍生的配体可能在骨髓祖细胞向各种器官的稳态动员中起类似作用，其中，它们产生成熟的骨髓细胞以维持组织免疫稳态。总之，来自肠道微生物群的微生物分子似乎对嗜中性粒细胞具有深远和持续的作用，从骨髓中髓系祖细胞分化产生粒细胞到成熟中性粒细胞对感染的反应以及被动员的中性粒细胞的最终老化等各个环节，均起到重要调节作用。

（二）肠道嗜酸性粒细胞

在稳态条件下，嗜酸性粒细胞独立于肠道菌群而成为胃肠道白细胞的主要群体。虽然嗜酸性粒细胞最常被视为促炎细胞，参与各种过敏性疾病的发生发展，但最近的研究揭示了不同组织中嗜酸性粒细胞的功能具有多样性。例如，肠道中的嗜酸性粒细胞不同于血液以及肺部的，肠道中的嗜酸性粒细胞寿命较长。Sugawara等最近报道，小肠嗜酸性粒细胞组成性地分泌高水平的IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），即IL-1β的天然抑制剂。肠道上皮细胞可以以不依赖肠道菌群的方式分泌GM-CSF，进而促进嗜酸性粒细胞表达IL-1Ra。通过抑制小肠中IL-1β的水平，嗜酸性粒细胞抑制Th17细胞，从而在维持肠内稳态中发挥关键作用。然而，尚未广泛研究肠道嗜酸性粒细胞在稳定状态或食物过敏的情况下所起的作用。(www.xing528.com)

（三）肠道巨噬细胞

在身体的每个组织中都存在常驻巨噬细胞，它们通过作为抵抗病原体的第一道防线并通过启动伤口修复来促进组织损伤后的恢复。最近的一项研究表明，在新生儿肠道中存在着来源于卵黄囊和胚胎肝脏的巨噬细胞，但是在新生儿断奶后，Ly6Chi单核细胞源的巨噬细胞逐渐渗透进入肠道组织，造成这些胚胎起源的巨噬细胞比例下降。另一项研究也表明，虽然无菌小鼠在出生时肠道中具有正常的巨噬细胞隔室，但是在出生后3周龄招募至肠道组织的Ly6Chi单核细胞源的巨噬细胞却明显减少。肠巨噬细胞Toll样受体可以识别细菌源性配体，如脂多糖呈现低反应，这在防止肠道组织出现过度激活的炎症反应中起到重要作用。此外，还有研究也表明肠道常驻巨噬细胞缺乏功能性NLRP3炎性小体（inflammasome），这可以最大限度地抑制免疫稳态下IL-1的过度释放和过度炎症反应的形成。另外，肠道巨噬细胞组成性地表达NLRC4和pro-IL-1-β，以此可以确保当感染病原体比如沙门菌时，肠道内IL-β的急剧释放并且引发炎症反应。另外还有研究表明，需要在肠道菌群的参与下，pro-IL-1-β以MyD88依赖性方式进行组成性表达。新近研究表明，为应对肠道损伤，肠道共生性肠杆菌，特别是奇异变形杆菌，可以通过激活NLRP3炎性小体信号通路，诱导新招募的Ly6Chi单核细胞释放IL-1β，从而促进肠道炎症反应。总之，以上研究表明肠道微生物群在循环单核细胞向肠道组织募集以及诱发肠道组织损害和感染下的肠巨噬细胞的免疫应答过程中发挥着复杂而且重要的作用。

（四）肠道菌群对T细胞反应的调节

在无菌动物中观察到多种肠道免疫缺陷，包括肠道相关淋巴组织（GALT），肠道相关Th17细胞和Tregs的发育受损，产生IgA的B细胞和上皮内CD8＋T淋巴细胞的数量减少（图7-1，见彩图）。