一些临床模型表明,用抗生素破坏微生物群反而增加了血液感染和危重疾病的风险。一项超过10 000名参与者的临床研究也证实了这种潜在的联系,该研究结果显示在生态失调和脓毒症进展两者之间存在强烈且一致的纵向剂量-反应关系。近期因感染,尤其是因艰难梭菌感染而住院接受治疗的患者,随后继发严重败血症而接受二次住院治疗的发生率明显增高;而我们知道艰难梭菌感染和肠道菌群紊乱密切相关(图6-3,见彩图)。但是,该项研究并没有进行微生物分析,而且导致肠道内稳态紊乱进而促进病情进展至脓毒血症的特定机制也尚不清楚。
许多研究旨在进一步研究这些潜在的机制。Zeng及其同事研究表明,在健康小鼠中,一小部分革兰阴性菌能够从肠道转运至体循环中,然后产生抗原,这些抗原可以驱动保护性IgG的全身性产生。细菌诱导产生的IgG直接结合细菌,促进吞噬细胞识别并杀灭细菌,从而对大肠埃希菌和沙门菌的全身感染提供保护作用。除了这些发现之外,细菌LPS对于刺激B1细胞和维持循环系统中IgM的基础水平是必需的,而这在多种细菌的脓毒血症中均起到重要保护作用。另外,Deshmukh及其同事研究也发现,在新生期接受抗生素干预的小鼠和无菌小鼠循环系统内的中性粒细胞水平降低,这使新生幼鼠易患迟发性脓毒症。因此作者猜想,小鼠胃肠道最初定植着革兰阴性菌,而这些细菌表面的LPS又通过TLR-4受体被宿主肠细胞识别。随后的信号级联导致中性粒细胞从骨髓募集到血流中。随后,这些募集的中性粒细胞有效地清除了血源性病原体,如大肠埃希菌。其他研究支持肠道微生物群在肺炎脓毒症期间作为宿主防御的保护因素的理论。例如与对照组相比,清除肠道菌群的小鼠在感染肺炎链球菌后,细菌传播风险、炎症程度、器官衰竭发生概率和死亡率均显著增加。更具体地说,在没有健康的肠道微生物群的情况下,肠道菌群清除小鼠体内的肺泡巨噬细胞显示出代谢信号通路的上调以及细胞反应改变,导致吞噬肺炎链球菌的能力降低,因此导致不太明显的免疫调节反应。(www.xing528.com)
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