肠道微生物：细菌、分子模式和免疫系统

微生物菌群在炎症、通透性肠内转运并随后激活免疫系统和胆道的炎症是PSC小肠细菌过度生长和将细菌抗原引入门静脉的假想机制。在动物模型中，循环导致胆管黏膜炎症发生。然而，在人类中的研究表明门静脉细菌菌血症在溃疡性结肠炎（UC）中并不常见。PSC患者的血液样本具有不典型的核周抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）的染色模式，这与核周抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）不同。非典型p-ANCA似乎与人β-微管蛋白5亚型及由肠道微生物群表达的细菌蛋白FtsZ呈交叉反应，表明自身免疫性肝病患者可能对肠道微生物有异常的免疫反应。

虽然一些抗生素已显示可降低血清碱性磷酸酶水平，但抗生素对PSC进展的长期影响尚不清楚。

正常情况下，胆道上皮细胞暴露于常见的肠道病原体相关分子模式，如脂多糖和脂磷壁酸。然而，通过TLR-4依赖机制，暴露于脂多糖可能破坏结肠和胆道上皮细胞的紧密连接。这种屏障的改变可使胆管细胞暴露于多种物质，如胆汁酸，这些物质可促进损伤和炎症。在动物模型中，破坏胆管细胞紧密连接是PSC发展的重要步骤。例如，77只胆管细胞紧密连接改变的小鼠将胆汁酸泄漏到门静脉道，通过CD8＋和CD4＋T淋巴细胞，上调TNF-α、转化生长因子-β1和IL-1β的作用导致炎症反应发生。这种炎性浸润可导致肌成纤维细胞活化和发生纤维化。(www.xing528.com)

尽管暴露于这种常见的病原体相关分子模式，没有自身免疫性肝病患者的固有免疫系统似乎不引起内毒素上调。PSC患者胆道上皮细胞表达TLR、核苷酸结合寡聚域、MyD88/IRAK复合物、TNF-α、INF-γ和IL-8水平高于非PSC患者。反复接触内毒素后，PSC患者的胆道上皮细胞继续分泌高水平的IL-8，表明对反复接触内毒素缺乏耐受性。