TLRs的激活对肠道微生物与消化系统疾病的影响

TLRs（Toll样受体）是肠内识别微生物相关分子模式、病原体相关分子模式和损伤相关分子模式的关键受体（表5-2）。它们有助于产生对病原体和细胞窘迫信号的固有免疫应答，并且它们可以形成辅助T淋巴细胞的亚群，这些辅助T淋巴细胞识别微生物成分并具有与宿主抗原交叉反应的潜力。在人类中已经描述了10种TLR，并且每种TLR优先对在没有感染的情况下可能是病毒和细菌蛋白或内源性配体的特定配体做出反应。除了TLR-3之外，所有受刺激的TLR都激活依赖于MyD88的信号传导途径。通过MyD88通路的信号转导又激活NF-κB，并促进促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的转录。

表5-2　肠微生物驱动全身免疫应答机制

AMA，抗线粒体抗体；BEC，胆道上皮细胞；DAMPS，损伤相关分子模式；HSC，肝星状细胞；IL，白细胞介素；LPS，脂多糖；MAMPs，微生物相关分子模式；MHC，主要组织相容性复合物；MyD88，髓样分化因子88；NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；NF-κB，核因子κB；NLR，非肥胖性糖尿病样病变受体；肺ANCA，非典型核周抗中性粒细胞胞质抗体；TLR，Toll样受体；Tregs，调节性T细胞

TLR也能影响适应性免疫应答。树突状细胞和巨噬细胞表达的TLRs可上调MHCⅡ类分子并增强CD4＋辅助性T淋巴细胞的抗原呈递。TLR还可以增加抗原呈递细胞中共刺激分子CD80、CD86和CD40的表达，从而有利于T淋巴细胞活化和分化。库普弗细胞表达除TLR-5外的所有TLR，它们是肝内对TLR配体应答的原代细胞。通过库普弗细胞产生促炎性细胞因子、趋化因子和活性氧可促进肝脏炎症与先天性和适应性免疫应答。肝细胞、胆道上皮细胞（bile duct epithelial cell，BEC）、肝星状细胞（HSC）和窦状上皮细胞也表达TLRs，但只有HSCs通过TLR-9表达TLR-1。

细胞因子谱形成构成免疫介导的应答的T淋巴细胞亚群，并且它受到微环境中配体激活的特定TLR的影响。TLR-4和TLR-9的激活促进IL-12的释放，并有利于促炎症的1型细胞因子途径。TLR-4还诱导IL-23的分泌，促进促炎性Th 17淋巴细胞的扩增和存活。相反，TLR-2的激活有利于IL-10和IL-13的产生，从而促进抗炎2型细胞因子应答。(www.xing528.com)

革兰阴性细菌的LPS是激活TLR-4的主要配体，细菌和病毒基因组中未甲基化的Cp G序列激活TLR-9。HCV、CMV和HSV的病毒蛋白是激活TLR2的关键配体。TLR-2、TLR-5、TLR-7和TLR-8由CD4＋T淋巴细胞表达，激活这些TLR的配体（病毒蛋白、鞭毛蛋白和单链核糖核酸）可以直接激活记忆淋巴细胞并刺激其增殖。天然存在的Tregs表达TLR-2、TLR-5和TLR-8，它们也可以被病毒和细菌成分直接激活。TLRs还可以通过识别诱导IL-6分泌的微生物产物来阻断Tregs的抑制作用。病原体特异性适应性免疫应答是有利的，可以加强防御机制。因此，微生物元素可通过TLR调节固有免疫应答和适应性免疫应答，并通过调节细胞因子谱或直接通过影响免疫细胞增殖间接影响免疫稳态。

TLR-4是肝星状细胞（HSCs）增加细胞外基质的一个重要信号通路。HSCs中活化的TLR-4介导趋化因子和黏附分子的产生，炎症细胞和免疫细胞对肝脏的化学吸引刺激纤维化过程。TLR-4信号通路还通过下调TGF-β受体的内源性抑制剂的产生来促进转化生长因子β（TGF-β）的激活。此外，TLR-4信号可下调抑制胶原转录的microRNA分子。TLR-4基因的多态性可能影响TLR-4对LPS的应答。因此，LPS诱导的激活NF-κB的信号通路可能被破坏，并且减少促炎细胞因子TNF-α和β干扰素的产生。以这种方式，遗传变异可能影响TLR-4对微生物配体的反应和进行性肝纤维化的倾向。

TLR-4信号通路涉及MyD88和NF-κB在肝病进展中的作用。肠源性内毒素的浓度在肝纤维化动物模型以及在肝硬化患者的循环系统和门静脉中增加。TLR信号通路尚未在自身免疫性肝炎中得到评价。