肝脏细菌易位与免疫激活：肠道微生物与消化系统疾病的关联

如上所述，肠道黏膜免疫系统，特别是肠系膜淋巴结（MLN），将共生微生物区隔开。除了系膜淋巴结外，肝脏还充当第二道防线，以消除肠道屏障的细菌。值得注意的是，这种功能在慢性肝病中常受到损害，但是库普弗细胞在肝病过程中如何不能清除肠道微生物的机制仍然不明。在这方面，肝脏不仅是接受者，而且是库普弗细胞、肝窦内皮细胞（hepatic sinus endothelial cells，HSEC）和BEC的肠源性药物的过滤器，所有这些细胞都表达PRRs，并且它们能够感测微生物相关分子模式（microbeassociated molecular patterns，MAMP），例如细菌LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白和细菌DNA，以及其他配体。这些MAMP引发的过度免疫应答可导致肝损伤和纤维化。最近的研究描述了控制微生物易位的肠血管屏障（gut vascular barrier，GVB），其在不明原因的腹腔疾病患者中受损。出现血清转氨酶升高。由于这些变化，引起细菌易位后可能导致肠外炎症发生，其中肝细胞和胆管细胞是最脆弱的易损细胞类型。

尽管微生物群与免疫疾病有多种联系，但它们在自身免疫中的作用却鲜为人知。研究发现，肠道致病菌——鸡肠球菌转移到肝脏和其他系统组织，易导致自身免疫的遗传背景下触发自身免疫应答。在该模型中，抗生素治疗可预防死亡，抑制组织中鸡大肠埃希菌的生长，并消除致病性自身抗体和T细胞。肝细胞-鸡胆汁共培养诱导自身免疫促进因子。单克隆和自身免疫倾向小鼠的病原体易位诱导自身抗体并导致死亡，这个现象可以通过针对病原体肌内注射疫苗来预防。从自身免疫患者的肝活检中回收了鸡大肠埃希菌特异性DNA，并且与人肝细胞共培养复制了鼠的模型，因此，在易感的人中明显出现类似的过程。这些发现表明，肠道病原菌可以在遗传易感宿主中易位和促进自身免疫发生。

模式识别受体（PRR）能够检测微生物相关分子模式（MAMP），例如细菌L、肽聚糖、鞭毛蛋白和细菌DNA，以及其他配体。这些MAMP引发的过度免疫应答被认为可导致肝损伤和纤维化发生。最近的研究描述了控制微生物移位的肠血管屏障（GVB），研究发现其在不明原因的腹腔疾病患者中受损。出现血清转氨酶升高。由于这些变化，细菌易位可能导致肠外炎症，其中肝细胞和胆管细胞是最脆弱的细胞类型，容易受到炎症的攻击。(www.xing528.com)

“漏肠”假说已经在NAFLD以及PBC和PSC中得到了验证。例如，由于门脉循环中的TLR-4和TLR-9激动剂，缺乏NLRP6和NLRP3炎症小体加重了肝脏脂肪变性。敲除小鼠趋化因子CX3CR1可增加门脉血清中的内毒素水平，并促进脂肪性肝炎发生。PBC时由于胆管受损，在正常的小鼠通过慢性细菌的暴露导致自身抗原产生和随后的类似于PBC的胆管炎发生。此外，PSC中检测到的核周抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）可能以β-微管蛋白5同种型（TBB-5）为自身抗原。基因以及细菌蛋白，提出假说成丝温度敏感蛋白（filamenting temperature sensitive，FtsZ）引起对肠道微生物的免疫交叉反应。在人类中，损害肠道微生物免疫应答的遗传多态性可能部分导致肝脏疾病。事实上，GWASs已经建立了几个PSC与IBD遗传易感位点，包括半胱氨酸天氨冬氨酸蛋白酶寡集域蛋白（caspase recruitment domain containing protein 9，CARD-9）、岩藻糖基转移酶2（fucosyltransferase 2，FUT-2）和巨噬细胞刺激蛋白1（macrophage-stimulating protein-1，MST-1）等，这些基因所编码的蛋白质密切参与先天免疫和适应性免疫，如肠上皮细胞FUT-2的岩藻糖基化所示，它还保持着宿主-微生物群落的共生。PSC患者在胆汁和结肠微生物不同的模式进行FUT-2变异，更重要的是，与胆道感染和优势发病率增加相关，CARD9是NOD2与TLR信号通路的一个重要的下游介质，与IL-22的产生和肠道完整性相关。