肠道微生物与消化系统疾病：探索先天免疫的奥秘

先天免疫细胞在黏膜部位分布在宿主-微生物界面上，构成第一道检测微生物成分或产物并将信号传导到宿主，引起反应的线路。在一些先天免疫缺陷小鼠模型中，包括缺乏MyD88、TLR-5和含核苷酸结合寡聚域蛋白2（NOD2）。TLR和NLR都是模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），宿主通过这些PRR感受微生物群的保守成分。这些先天免疫受体的缺乏削弱了对病原体的防御，使组织易于自发炎症。例如，TLR-5缺乏的小鼠出现代谢综合征的特征，其发生与微生物群改变相关。NOD2的缺乏，细菌肽聚糖的细胞内PRR在小鼠中引起结肠炎和结肠炎相关的癌症发生，其发生可能是由于拟杆菌属限制功能受损所致。

最近的研究揭示了炎症细胞通路和IL-18在协调宿主-微生物相互作用上起到中心作用。炎性小体是由NLR蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis associated specklike protein，ASC）和Caspase 1组成的多蛋白复合物。一旦组装，炎性小体被激活，通过自动裂解Caspase-1，然后处理IL-1β和IL-18。Leavy等揭示了微生物相关代谢物牛磺酸、组胺和精胺能诱导NLRP6炎性小体激活、IL-18产生和随后的抗菌肽（AMP）生成，这是肠屏障完整性和共生定植的关键。这种微生物的炎性小体最近已被证实，发现原生动物的肠道定植也激活上皮炎性小体释放IL-18，这促进了树突状细胞驱动的Th1和Th17免疫细胞。对于吞噬作用，中性粒细胞胞外诱捕器（网状物）的形成是一种网状的DNA结构，具有许多抗微生物蛋白质和蛋白水解酶，这是中性粒细胞捕获和根除细菌的另一个过程。新出现的证据表明，网状细胞与非感染性疾病相关，包括自身免疫病类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）。特别是Von等报道了肠道微生物的分化能力，研究发现益生乳酸杆菌可减弱中性粒细胞形成网状细胞的能力，而肠病性大肠埃希菌则显示出动员中性粒细胞氧化暴发和激活网状细胞的能力增加，这表明了生物障碍与中性粒细胞功能之间的内在联系。除了PRR对细菌的一般识别外，微生物群可通过代谢产物发出信号并影响肠道或远端器官中的宿主进行转录。实际上，SCFAs是由共生微生物降解素产生的主要发酵产物。膳食纤维可以通过调节组蛋白来调节细胞功能。(www.xing528.com)

因此，微生物与宿主之间的相互作用远远超出经典免疫细胞。先天淋巴细胞（innate lymphoid cells，ILC）2是ILC家族中新近发现的一种在黏膜部位富集的天然免疫细胞。抗原暴露1变异后，ILC2被上皮细胞来源的细胞因子、脂质递质和肿瘤坏死因子家族成员肿瘤坏死因子样配体1A（tumor necrosis factor-like ligand1 aberrance，TL1A）激活，促进肠道结构细胞和免疫细胞反应，ILC2是先天免疫应答的关键分子。ILC3亚群以RORγt（类固醇类核受体家族成员，是视黄酸相关孤儿受体之一，是一种转录因子）表达为特征，它是Th17细胞（产生IL-17的辅助T细胞）发育所必需的，并与共生微生物密切相关。共生细菌对肠道淋巴组织的定植有利于宿主-微生物的互利共生，主要通过诱导树突状细胞（DC）来源的IL-10和ILC来源的IL-22，而ILC的耗竭导致这些共生细菌的封闭不良并促进全身炎症发生。ILC3产生IL-22，在肠道内对环境稳态起着重要作用，因为它在AMP释放、黏液产生、肠上皮再生以及对病原体的定植抗性方面具有多效作用。此外，IL-3表达的淋巴毒素（LT）-α和LT-β也起作用。肠道微生物的动态变化被认为影响ILC的表观遗传调节和基因表达。CD103＋髓系细胞感应的鞭毛蛋白通过IL-23促进ILC产生IL-22。在微生物识别后，由肠巨噬细胞产生的IL-1β驱动粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子并由ILC3分泌，然后作用于DC以调节肠道T细胞的耐受性。显示单核细胞来源的CX3CR1＋（趋化因子受体1）细胞生物学功能介导白细胞化及黏附，它在提供IL-23和IL-1β方面的作用更有效，从而支持ILC3产生IL-22。有趣的是，最近有人提出，表达Ⅱ类MHC的ILC3可以诱导共生微生物反应性CD4＋T细胞凋亡。类似于髓质胸腺上皮细胞，ILC3在肠道内向CD4＋T细胞呈递共生抗原，以维持宿主对共生生物的耐受性。其他非经典淋巴细胞，包括γδT细胞、NKT细胞和黏膜相关不变性（mucosal-associated invariant T，MAIT）细胞，也特别关注宿主-微生物之间相互作用，因为它们在肠道和肝脏中含量丰富。以往的研究表明，γδT细胞是一种既能杀伤癌细胞、肿瘤干细胞，又能识别癌抗原的免疫细胞，可被特异性微生物定植直接激活，并且作为IL-17的先天来源。最近，已鉴定出主要产生IL-17 A的独特的肝内γδT细胞亚群，并且在肝脏呈现γδ稳态。肠道微生物以脂质抗原/CD1d（人类多种抗原提呈细胞表面表达的糖蛋白家族成员，参与提呈脂类抗原给T细胞）依赖的方式维持T细胞。对于CD1d依赖的iNKT细胞，与共生微生物的早期接触被认为是耐受建立的关键。无菌小鼠的iNKT细胞趋向于积聚在结肠固有层中，可加重实验性IBD和哮喘，而来源于脆弱类杆菌鞘脂的识别则可减少这些破坏性NKT细胞的增殖，从而改善炎症性疾病。