肠道微生物与免疫系统发育、消化系统疾病

黏膜免疫系统是高度专门化的，其功能很大程度上独立于免疫系统，并且在肠道细菌定植后经历重大变化。

免疫系统的成熟需要共生微生物，共生微生物“学会”区分共生细菌（几乎变成了准自身和耐受的抗原）和病原细菌。来自小肠上皮细胞和淋巴细胞膜的TLR参与这种差异识别，负责肠黏膜免疫系统的正常发育。TLRs抑制炎症反应的发生，并促进对正常微生物组分的免疫耐受性。TLR的作用是识别不同的一般微生物相关分子模式（MAMP）［包含各种细菌抗原，例如，肽聚糖成分——壁酸、荚膜多糖和脂多糖、鞭毛蛋白和未甲基化的细菌DNA Cp G基序］，并触发天然肠道免疫。刺激后，启动复杂的信号级联，导致活化B细胞的NF-κB的释放，该活化B细胞激活编码趋化因子、细胞因子、急性期蛋白质和体液免疫应答的其他效应物的多种基因。TLR活性在生命的最初几周内下降，潜在地允许形成稳定的肠道细菌群落。此外，属于正常肠道微生物群的抗原激活TLR是抑制炎症反应的信号，因此是维持肠内稳态所必需的。作为补充，NOD样受体（NLR）识别各种微生物特异性分子并触发炎症小体的组装，炎症小体可作为损伤相关模式的传感器。NLPRP6缺乏与免疫应答的改变（例如，IL-18水平降低）、生物障碍和肠道增生有关。

肠道微生物群已被证明可以调节中性粒细胞的迁移和功能，并影响T细胞群分化为不同类型的辅助细胞（Th），分别为：Th1、Th2和Th17或Tregs。Th17细胞是CD4＋T淋巴细胞的亚群，分泌多种细胞因子（IL-22、IL-17A和IL-17F），对免疫稳态和炎症反应有显著影响。与分化后具有稳定分泌谱的Th1和Th2细胞不同，Th17细胞保留着不同的细胞因子表达谱和功能。研究表明，从共生细菌脆性芽孢杆菌中提取纯化的荚膜多糖可以抑制IL-17的产生，保护结肠黏膜免受细菌抗原引起的炎症反应，刺激CD4＋T淋巴细胞产生IL-10。另外，结肠环境也刺激来自幼稚CD4＋T淋巴细胞的外周衍生调节性T细胞的新生分化和扩增。Tregs是免疫耐受的关键介质，限制不适当的高炎症反应，其功能障碍导致自身免疫障碍。

SIgA在局部免疫应答中起着关键作用，被认为是抵抗病原体和毒素的第一道防线。特异性不同黏膜抗原的SIgA是由底层抗原呈递细胞［树突状细胞（DCs）］转化、T细胞活化，以及最终在肠系膜淋巴结和肠相关淋巴组织中B淋巴细胞重组而产生的。共生抗原通过调节其免疫优势表位诱导产生低量的SIgA，因此具有在肠道中定植的优势。一组细胞因子，包括TGF-β、IL-4、IL-10、IL-5和IL-6刺激IgA的产生。其中一些细胞因子，特别是IL-10和TGF-β在维持黏膜耐受性方面是至关重要的，因此证明了SIgA的产生、免疫和肠内稳态之间的联系的建立。(www.xing528.com)

在患有生物障碍的个体中，免疫应答可以上调，以促进更优状态的发展。这可以通过SIgA的特异性作用，或先天免疫效应物（如防御素）或局部环境变化（即腹泻）的特异性作用获得。在腹泻的情况下，宿主消除不希望的微生物群落，以便为利用更有益的微生物种群进行再克隆准备生态位，作为愈合的最后手段。

宿主-共生微生物通过通讯触发来自上皮的抗菌反应，包括释放几种抗菌凝集素，如RegⅢc、α-防御素和血管生成素。这些抗菌效应物减少潜在致病微生物的数量，并提供对后续异常免疫应答的保护。例如，类杆菌肽能触发抗菌肽的产生，从而靶向其他肠道微生物。小鼠微生物群（没有分节的丝状细菌）表达人肠α-防御素（DEFA5），这些丝状细菌负责诱导产生IL-17的Th17细胞，这些细胞与炎症性肠病（IBD）和大肠癌相关。

此外，在先天免疫系统成熟期间，微生物的异常发育导致免疫耐受缺陷，这随后促进加剧的自身免疫和炎症性疾病（例如，过敏原诱导的气道高反应性）。微生物产品可诱导慢性刺激免疫反应，导致慢性、不可解决的炎症和组织损伤，特别是在黏膜损伤之后。