影响肠道微生物组成的因素

肠道微生物的组成随宿主年龄的变化而变化，其于胎盘、羊水、脐带血和胎粪开始在胎儿体内的定植。胎盘微生物群可影响胎儿的生长和存活，并影响出生后的各种病理变化。早产可能对免疫介导的疾病（支气管哮喘、过敏性皮炎）的发展有长期的影响。人在出生时有一个垂直的微体传播，新生儿暴露于阴道微生物中，其中最常见的是乳酸菌和普雷沃菌属，而剖腹产的婴儿暴露于皮肤微生物葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌。随后，母乳或配方奶的摄入影响新生儿的定植过程。在婴儿出生的最初几年（2～3年），固体食物的引入有助于增加未成熟微生物群的复杂性。

微粒体成熟过程与宿主器官的发育并行进行，包括肠道，随着年龄的增长，为微生物群提供更多的机会，以扩大数量和多样性。出生后，肠道内大约有100种细菌菌落；在断乳和人类生长过程中，它们的数量和多样性在成年时增加到大约1014的细菌；且它们的组成也在不断地进化。

一些内部和外部因素可以影响微生物群的增长，包括年龄、种族、饮食、母体以及对外来物质和抗生素的环境暴露。外部因素和一些个体因素（应激、饮食、旅行、药物）能够直接和迅速地影响微生物的变化。微生物群的组成受多种环境因素的影响，包括社区卫生水平和疫苗接种方案，以及宿主相关的变量，包括产科分娩方法、年龄、遗传易感性、饮食习惯、个人卫生和抗生素的应用等。肠道微生物群的变化从儿童晚期到成年期趋于缓慢，显著变化主要发生在高龄。随着年龄的增长，微生物群在短时间内变得不那么多样化和更加多变，研究显示，类细菌、梭菌和大肠埃希菌的种类在≥65岁的个体中占菌群的比例更大。

因此微生物定义阐明微生物群落，而微生物组定义阐明它们的遗传信息。研究已证实，肠道细菌成分的改变能够影响不同的疾病，包括代谢紊乱（肥胖和2型糖尿病）、炎症（炎症性肠病）、自身免疫病、过敏症、肠易激综合征和癌症。癌症是许多西方国家主要的死亡原因之一，其发病与许多因素有关，包括人口老龄化、生活方式选择，如富含红色和加工肉类的饮食或酒精消费或吸烟、接触致癌或癌症可疑药物。近年来，人们对其遗传学和分子/细胞生物学机制的研究取得了长足的进步。(www.xing528.com)

微生物在体内的数量超过人体细胞，而黏膜部位的微生物区系是由环境因素形成的，并且不那么直观地对宿主免疫应答起作用，这在无菌研究中的实验数据也证明了这一点。截至目前关于微生物与自身免疫联系的分子机制的数据有限，人们正在研究微生物疗法来预防或阻止自身免疫病。作为推测的机制，特别令人感兴趣的是，肠道上皮细胞对微生物刺激的反应性凋亡使得自身抗原能够呈现，导致自身反应性Th17细胞和其他T辅助细胞的分化。肠道的共生细菌及其代谢产物构成可与黏膜免疫细胞相互作用，并可影响全身免疫应答的一个外源性抗原库。

随着早期诊断和医师认识的提高，自身免疫和炎症性疾病的发病率在世界范围内不断增加。更重要的是，环境因素的变化，如现代生活方式、饮食习惯、抗生素使用和卫生等，被认为具有关键作用。人体肠黏膜部位是受周围环境影响最大的部位，并且数以百万计的微生物居住者已经成为一种独特的器官中，不断形成宿主免疫系统。近来，被称作“生物障碍”的微生物组成和功能紊乱与自身免疫疾密切相关，特别是自身免疫性肝病（AILD）。无菌动物模型和定菌动物模型也阐明了微生物的特异性变化是如何影响宿主的自身免疫。微生物和自身免疫性疾病之间联系的确切机制仍不清楚。从感染性细菌如何破坏免疫耐受（例如，由链球菌引发的风湿热），如分子模拟、表位扩散和旁观者效应等方面进行类比研究是比较合理的。其机制首先对微生物感染做出反应，能够呈现自身抗原，导致自身反应性Th17细胞和其他辅助性T细胞的分化。然后通过共生微生物在肠道中被激活，随后引起自身免疫攻击。此外，最近一项涉及三个婴儿队列的研究表明，来自自身免疫病流行率较高地区的儿童主要由产生免疫原性LPS的细菌种控制，并且不同微生物来源的LPS表现出不同的结构和免疫原功能，这些可能影响早期免疫教育，并解释个体间可变的自身免疫病的易感性。可以推测，共生微生物与宿主自身免疫之间的相关性是相当复杂和多因素的。显然，利用肠道微生物来控制和预防自身免疫病，或者利用这些信息诊断，仍然需要更全面地描述与疾病相关的微生物，并更深入地了解其因果关系。

证据表明在自身免疫病的开始和进展过程中可能涉及黏膜部位的免疫失调。一种假设是在肠道炎症的情况下，肠道屏障的损伤导致细菌易位，从而刺激远处器官的免疫反应。或者，免疫细胞异常失调，如观察到的Th1活化。的确，Th17细胞在肠道固有层最为丰富，它们分泌促炎细胞因子白介素-17A、白介素-17F和白介素-22，这些促炎细胞因子可有增强肠道屏障的完整性和抵抗病原体的能力。介于微生物和免疫系统之间复杂的相互作用对慢性自身免疫病的定义、治疗或逆转其发病机制至关重要。