肠道微生物对肿瘤药物代谢的影响

肠道微生物群的药物代谢作用在肿瘤治疗中也具有重要影响。美国国立癌症研究中心的Goldszmid和Trinchieri教授的研究结果显示，他们在动物层面发现了铂类药物的抗肿瘤效果依赖肠道微生物的调节作用。法国Zitvoge教授报道了在动物水平中观察到环磷酰胺可以驱动肠道微生物群中的革兰阳性菌进入次级淋巴系统，刺激辅助T细胞对肿瘤发挥作用，从而达到杀灭肿瘤的治疗效果。如果使用抗生素抑制模型动物，其体内的革兰阳性菌会使得环磷酰胺的抗肿瘤效果下降。Wargo教授分析了112例接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物群，在治疗有响应和无响应两组患者中并未发现口腔菌群多样性有差异，但是在肠道微生物群中发现，梭菌目/瘤胃菌科/粪杆菌属富集在治疗有响应组，拟杆菌目则富集在无响应组。单变量COX比例风险分析显示α多样性、粪杆菌属和拟杆菌目的丰度可以预测免疫治疗的效果。通过对小鼠粪便菌群进行16sRNA测序发现双歧杆菌与抑瘤效果相关，小鼠口服双歧杆菌获得的抑瘤效果与应用PD-L1抗体类似，二者同时应用几乎可以达到抑制肿瘤生长的效果。转录组测序分析显示肠道中共生的双歧杆菌通过调控肿瘤微环境中树突状细胞的活化，从而增强肿瘤特异性CD8＋T细胞功能。Routy等在249例接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者（其中有69例患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗）中开展肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果的研究。研究发现接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性，很快就出现癌症复发，而且具有更短的存活期，表明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果，抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处。

此外有研究发现一种有益细菌Akkermansia muciniphila的相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法出现的临床反应相关联。随后将来自对这种免疫疗法产生响应的癌症患者和未产生响应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内，发现那些接受来自这种免疫疗法有应答的患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法做出的反应得到改善。而对未应答患者的粪便微生物组移植的小鼠，口服有益细菌补充剂后也能够通过将CCR9＋CXCR3＋CD4＋T细胞集中到肿瘤中，以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法做出的反应。Barragan与Cervantes等在肠道中携带一种特定细菌的小鼠体内发现一类促进耐受性的免疫细胞，而这种细菌需要色氨酸来触发才能出现免疫细胞。研究者在液体中培养罗伊乳杆菌，随后将少量的这种不含细菌的液体转移到从小鼠体内分离出的未成熟的CD4＋T细胞。这些未成熟的免疫细胞通过下调转录因子变成促进耐受性的免疫细胞，即CD4＋CD8αα＋双阳性上皮内T细胞具有调节功能。从中纯化出活性组分证实其是色氨酸代谢的一种副产物（3-吲哚乙酸）。这些研究表明，肠道微生物可以对免疫系统，包括全身性的固有免疫、特异性免疫产生影响。随着肿瘤免疫治疗的发展，研究者也开始着眼于被认为可以调节宿主免疫功能的肠道微生物群，期待可以通过操纵宿主的肠道微生物群来增加抗肿瘤治疗的疗效。

（李海波　邹全明）

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