肠道微生物与免疫系统发育调节

肠道微生物群除了对宿主有多种有益的生理和营养作用外，还具有促进免疫系统形成和成熟、调节免疫细胞、增强免疫力、维持免疫反应稳定性等重要作用。其作用可以归纳为：①促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟。②刺激肠道分泌SIgA。③参与口服免疫耐受的形成，包括对无害食物和肠道微生物群的耐受。④影响细胞因子合成和释放，调节肠道免疫炎症反应类型和水平，降低系统全身性免疫应答反应（表2-2）。

表2-2　肠道微生物群对免疫系统的作用和机制

（一）促进免疫系统发育成熟

人体免疫系统在出生以后接受外部的刺激，继续处于发育和完善过程中。肠道内丰富的肠道微生物群是最重要的微生物刺激来源，是驱动出生后免疫系统发育成熟的基本因素。肠道微生物群和免疫系统共发育、共进化，对免疫系统的成熟和功能塑造是必需的。此部分内容详见本章第1节。

（二）调节免疫反应的类型和水平

人体大多数的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中，包括派尔集合淋巴结、淋巴滤泡，散在于肠黏膜及黏膜下层的免疫细胞等，因此肠道内大量的菌群与宿主免疫有密切关系。肠道微生物群对免疫系统的作用是多方面的，既可对固有免疫反应，又可对适应性免疫反应；既可对黏膜免疫系统，又可对全身免疫系统发挥作用。

1.微生物相关分子模式（microbe associated molecular patterns，MAMPs）和模式识别受体（pattern recognition receptor，PRRs）　MAMPs或称病原体相关分子模式（PAMPs）是病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构。PRRs是一类主要表达于天然免疫细胞表面非克隆性分布、可识别一种或多种MAMPs的识别分子PRRs，包括TLRs等。PRRs作为感受器，根据识别的分子不同，产生不同的效应，包括保护性反应、炎症反应或触发凋亡。肠道大部分微生物具有相同的MAMPs分子，这些分子在人类长期的进化过程中，被宿主先天性免疫系统识别为无害，被PRRs识别以后不引起强烈的免疫反应，而仅产生基础信号，使宿主对肠道微生物群处于耐受状态或维持低水平的“生理性炎症”。一方面维持机体免疫系统处于适度的“激活或警觉”状态，另一方面调节或抑制机体过度的炎症反应。显然肠道微生物群在维持肠道黏膜免疫系统的稳定性方面发挥着重要的作用。(www.xing528.com)

2.Th细胞和Treg细胞间的平衡　Th细胞（包括Th1、Th2、Th17）和Treg细胞在机体的免疫应答调节中发挥着重要的作用。这些细胞之间存在微妙的调节和相互平衡，在体内共同维持免疫稳定，如果某一方过强，则会导致某种免疫相关疾病的发生。这些细胞的相互制约和平衡依赖于多种因素，其中肠道微生物发挥着相当重要的作用。对脆弱类杆菌和分节丝状菌（SFB）的研究已证实肠道微生物群对黏膜免疫发挥广泛的调节作用。

3.自然杀伤T（NKT）细胞　NKT细胞具有NK和T细胞的标志，其参与对细菌和寄生虫的反应，在控制病毒性感染中也发挥作用。NKT细胞受到刺激后，可以分泌大量的Th1和Th2相关细胞因子及其他细胞因子和趋化因子，是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁之一，在抗感染、抗肿瘤以及抑制自身免疫病的发生中发挥着重要免疫调节作用。研究证实菌群的定植控制黏膜和全身iNKT的发育，另外iNKT又可以反馈性地调节定植菌群的组成。

4.肠上皮细胞（IEC）　菌群与IEC之间的相互作用在维持免疫稳态方面也发挥着重要的作用。肠上皮细胞是肠道微生物群与宿主相互作用的最前线，IEC能通过抗原提呈和分泌细胞因子等，参与和调节肠道黏膜免疫反应。肠道微生物群可以通过多种方式影响IEC，如调节IEC间的紧密联接和促进产生黏液蛋白而增强肠道屏障功能；促进IEC分泌自防御素、促进浆细胞产生SIgA和直接阻断病原体“劫持”的信号途径而抑制或杀灭病原体；调节IEC分泌细胞因子，从而影响T细胞分化。肠道微生物群与IEC之间的相互作用涉及多种信号途径，并且涉及极其复杂的反应网络。

5.口服免疫耐受　口服免疫耐受是口服某种抗原后机体产生的免疫低反应状态，而对其他抗原仍保持正常免疫应答。它是黏膜免疫系统稳定的一种非常重要的功能，其产生和维持与多种机制有关。动物实验证实肠道微生物群在诱导黏膜免疫耐受的形成中发挥了重要的作用。

（三）维持和增强肠道黏膜免疫屏障功能

肠道微生物群在维持和增强肠道黏膜屏障中发挥着重要的作用。与普通小鼠比较，无菌小鼠的隐窝细胞数量明显减少，并且细胞生长率下降，定植菌群以后，隐窝细胞分化增快，肠绒毛处肠上皮细胞/杯状细胞的比值增加；肠道微生物群中的双歧杆菌、乳酸杆菌等及其代谢产物（主要是短链脂肪酸）可以通过对肠上皮细胞的营养促进肠上皮细胞的增殖；肠道微生物群还能够增加紧密连接蛋白的表达从而保持肠道上皮细胞及其紧密连接的完整性；此外肠道微生物群还能够促进肠道黏蛋白的分泌，增强肠道黏膜屏障。肠道黏膜屏障在防御外源性和内源性感染、维持肠道免疫稳定和平衡方面发挥着重要的作用。