肠道微生物：与人体发育及进化的关系

在人体发育过程中，体内定植的众多微生物不断与宿主细胞相互作用，从而影响着机体免疫系统、内分泌系统以及神经系统的发育，进一步促进人类的进化，而人体不断发育进化的同时，也改变了微生物种群的定植、分布和特性，因此微生物定植人体是一个共发育、共进化的过程。

（一）微生物与人体发育

1.微生物对免疫系统发育的影响　有关人体微生物群与免疫系统相关性的研究最为广泛和深入。微生物群落除了直接构建生物屏障帮助宿主抵御疾病外，也间接地通过促进机体免疫系统的发育完善来发挥作用。肠道微生物和宿主免疫系统之间的相互作用在出生时即已开始。微生物群落的形成与免疫系统的发育成熟相互促进，相辅相成。有研究表明，采用不同的分娩方式生产，新生儿由于出生过程中接触微生物的不同，可能在免疫抵抗力、抗过敏性以及抗感染能力方面都存在着差异。

（1）对肠黏膜黏液层的影响：肠道微生物在肠道黏膜表面形成菌群，肠道微生物与黏液、黏膜上皮、免疫组织一起构成了肠道黏膜屏障。它们相互作用、相互制约，共同维护肠道微生态平衡。肠道黏膜屏障具有防止致病性抗原侵入、维护肠道健康的功能。而肠道微生物群是肠道黏膜屏障的重要构成部分，在正常情况下，肠道微生物群与肠道黏膜黏液层和上皮细胞层通过黏附及识别受体机制与其宿主进行分子对话，然后作用于固有层免疫细胞，激活肠道的黏膜免疫。

（2）对肠相关淋巴组织发育的影响：肠相关淋巴组织（gut-associated lymphatic tissue，GALT）由派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结、孤立淋巴滤泡、上皮间淋巴细胞和分散在黏膜固有层与肠上皮中的大量淋巴细胞及细胞因子组成。GALT在婴儿期形态和功能的发育上呈年龄依赖性，生后一年稳定的肠道微生态环境伴随GALT的发育而建立。肠道微生物群定植作用对于GALT的发育成熟是一种重要的抗原刺激。相关研究发现，无菌小鼠体内派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结和脾白髓发育不良，生发中心少，具有更小的派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结，淋巴细胞数量少。而当给予无菌小鼠移植健康小鼠或人的肠道微生物群时，3周内淋巴系统的发育即可恢复正常。

（3）对肠黏膜SIgA分泌细胞发育的影响：人体黏膜中存在着数量庞大的活化的B细胞，其中80%～90%是Ig生成细胞。经过肠道微生物群或其他抗原的刺激，IgA合成的细胞通过黏膜的淋巴管进入血液循环，再经过增殖分化，生成能够分泌IgA的浆细胞。肠道微生物群对促进SIgA的产生具有重要作用。与普通小鼠相比，无菌小鼠肠黏膜组织中分泌SIgA细胞数量显著减少，且在血清中测不出。研究表明，分泌SIgA的B细胞的分化依赖于肠道菌的鞭毛抗原通过固有层树突状细胞的TLR-5刺激。在新生儿体内，能分泌SIgA的B细胞很少，出生5天时在外周血几乎检测不到，而随着微生物群落的逐渐建立，菌群丰度和数量都有增加，外周血中分泌IgA的细胞数量也逐渐增加，待婴儿2岁左右时，外周血中的IgA浆细胞数量已达到正常。

（4）对适应性免疫系统的调节：肠道微生物可控制宿主的适应性免疫系统。现已发现微生物可影响T细胞群的分化，也就是说T细胞群的分化不仅取决于机体的自我/非我辨别机制，也由共生菌群来诱导。此外，微生物群也可通过调节宿主先天免疫系统来保证自身能在肠道内适应性定植。肠道微生物群为了获得在肠道内的优势地位，也可以通过调节免疫优势抗原决定簇来降低针对自身的特异性IgA表达水平，躲过宿主的免疫杀伤。

2.微生物对神经内分泌系统的影响　较多研究已证明，肠道微生物群与肠-脑轴（gut-brain axis，GBA）的发育之间均存在某种联系。这种相互作用关系被称为微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA），是近年来的研究热点领域。在胃肠道的肠腔及黏膜存在复杂的肠道微生物群，它们和GBA不仅分别对胃肠道的发育及功能具有调节作用，还可通过神经-内分泌-免疫网络相互作用并发挥协同调节作用。

（1）对中枢神经系统的影响：肠壁内的神经丛可感受肠组织及内容物的变化，再将这些信号通过迷走神经和舌咽神经传递至大脑皮质，进而影响中枢神经系统递质的合成释放。作为重要肠内容物的肠道微生物群不仅调控肠道活动及对食物的选择，还参与调控脑发育、应激、焦虑等中枢神经系统活动。在无菌动物研究中发现，正常肠道微生物群对神经系统正常发育尤为必要，缺少肠道微生物群，神经系统功能难以发育成熟。有研究者通过MRI扫描大脑结构并比较肠道内细菌的类型，发现肠道主导细菌类型不同的人在大脑区域间的连接也是不同的，推测肠道细菌可能在生理生长的同时帮助塑造大脑的结构。(www.xing528.com)

（2）对肠神经系统的影响：肠神经系统的发育及成熟同样受到肠道微生物群的影响。肠神经系统形成于胎儿时期，但此时尚未发育，出生后随着肠道微生物群落的建立和丰富，肠神经系统才逐渐发育成熟。在无菌小鼠、无特定病原体（specific pathogen free，SPF）小鼠和特定菌群定植小鼠中的研究显示，与后两者相比，无菌小鼠空肠及回肠肌间神经丛的网络密度明显减小，神经元的数量明显减少，而氮能神经元的比例却显著升高。此外，有研究结果显示肠道微生物群可增加大鼠肠道神经元的兴奋性，其给大鼠灌胃罗伊乳杆菌9天后，大鼠结肠肌间神经丛视前区-下丘脑（preoptic-anterior hypothalamus，AH）神经元被激活所需的阈值明显降低，同时AH神经元动作电位数量增多、兴奋性增强。

（3）对下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenal cortex，HPA）轴的影响：肠道微生物群可影响HPA轴的功能。研究发现肠道微生物群可影响内分泌细胞激素如促肾上腺皮质激素释放因子、脑肠肽等的分泌。有研究显示，无菌小鼠血浆皮质酮的基线水平提高。另外一项研究发现，无菌小鼠下丘脑中促肾上腺皮质释放因子的转录产物浓度明显升高。还有研究者发现乳酸杆菌可降低母婴分离应激引起的新生大鼠血浆皮质酮的水平。以上实验结果说明，肠道细菌可影响内分泌细胞激素皮质酮的水平，调节HPA轴的反应强度。不同种类的细菌对HPA轴的影响是不同的，而且对HPA轴的影响可能还存在时间依赖性。给无菌成年小鼠灌胃SPF小鼠的粪便悬液后，其后代小鼠应激时HPA轴反应过强的情况消失，但只有在后代小鼠出生前早期给予干预才有效果，但其作用比较缓慢，推测其原因可能是外来细菌需要一定的时间定植于肠黏膜，然后才能发挥作用。

（4）对内分泌系统发育的影响：肠道微生物群可调节肠黏膜及黏膜下层中的内分泌细胞分泌的激素，如促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素释放因子、皮质酮、胃动素、促胰泌素等。研究较多的神经递质主要是儿茶酚胺类激素，其中去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）对多数细菌的促生长效果好，因而在研究肠道微生物群与内分泌关系中被广泛关注。人和动物的肠道组织内含有超过5亿个神经元，接近脊髓内神经元的总和，检测显示体内超过50%的NE是由肠道神经元分泌的，由于分泌的激素直接作用于肠道内细菌，因而在维持肠道内菌群平衡、控制肠道内环境等方面具有重要作用。肠道内散布有大量内分泌细胞，可调节促肾上腺皮质激素、皮质酮、促肾上腺皮质激素释放因子的水平，作用于HPA轴，经内分泌途径影响脑的功能和宿主行为，以及肠道微生物群结构等。

（二）微生物与人类进化

微生物在人类进化史上具有非常重要的地位。微生物是地球上生存最古老的生命体之一，从远古时期起人类就和微生物在地球上共处，人类在适应了微生物的同时，自身也不断进化。根据分子生物学、基因组学和现代微生物学知识，人们发现基因重组方式可能是人类进化的一种主要方式，而微生物则能通过基因重组有效介导自身基因和各种生物基因流向人类；从原核生物到真核生物中广泛存在的转座作用也可能是微生物介导的基因重组的另一种重要方式。高等生物是由低等生物进化而来的，而微生物是进化上最早最低级的生命体。据此认为微生物可能在人类进化和物种进化中起到了极其重要的作用。

微生物定植在人们体内，通过与宿主之间的相互作用，经历漫长的进化过程，演变成今天的数量、构成、生理功能以及遗传特性。对于人体微生物群来说，宿主体内的内环境就是影响定植微生物进化的最直接因素。微生物从与人体接触开始，受到机体定植微环境、生理因素、食物、疾病、药物应用等诸多影响，其决定了微生物种群的定植部位与数量。饮食是最直接影响微生物群结构的日常因素，目前较多研究已证实不同的食物谱对微生物组成具有明确的影响。除了饮食之外，很多内外因素也会改变菌群结构，如抗生素的应用、机体免疫力高低以及遗传背景等。受到抗生素的压力选择，微生物经过突变和筛选，敏感菌株遭淘汰清除，耐药菌得以大量繁殖，或成为优势菌群，这一过程中，耐药基因、毒力相关基因、黏附相关因子在细菌菌株之间相互传递。

随着社会发展和经济水平的增长、人类族群的迁徙和交往、生活饮食的交叉和融合，人类生活方式在不断发生改变，各个族群体内的微生物群也为更适应现代生活方式的代谢模式在发生着变化。反过来，人体内的微生物群落的变化也极大地促进了人类的进化。