肠道微生物与消化系统疾病的关联

（一）肠道微生物与肠肝相互作用

由于肠道微生物群和宿主之间发生巨大的相互作用，肠道中细菌的存在变得非常重要。在人体内，几乎有100万亿细菌与肠上皮细胞持续相互作用，肠上皮细胞表面积几乎为400 m2，是人类中最大者。在这样的相互作用水平上，人类宿主的一些重要生理功能，包括消化、能量代谢、维持肠道完整性和先天免疫稳态，在很大程度上取决于宿主-微生物相互作用的平衡。这些生理事件依赖于大量的微生物代谢产物，然而对这些代谢产物尚未完全了解。

在生理状态下，共生细菌的影响超出了肠道。在此背景下，Bjókholm等报道在无菌小鼠和传统饲养的野生小鼠之间，肝脏中有100多个基因差异表达。然而，这项研究提出的最引人注目的证据是，这些在GF小鼠中表达不同的基因大多数实际上与外源代谢有关。现已强调异源生物传感器PXR和CAR作为微生物与宿主之间机械联系的重要意义。因此，肠道微生物或其传感器的任何变化都将反映在肝脏功能上，已经观察到溃疡性结肠炎患者发展为原发性硬化性胆管炎的易感性增加。有趣的是，肝功能的任何异常也反映为肠道细菌质量和数量的变化。肝内胆汁淤积症患者显示小肠细菌过度生长。在NAFLD患者中进行了类似的观察，其中脂肪引起的胆汁酸异常与细菌性厌氧有关。此外，在NAFLD和慢性酒精喂养模型中的研究已经观察到肠道炎症的表现，这间接损害了肠道的完整性。

（二）细菌易位

BT是指活的本地细菌和细菌产物，如内毒素，从肠腔通过肠黏膜进入肠系膜淋巴结和其他器官。它是健康个体中常见的生理事件，受到各种免疫和物理屏障的严密调节。然而，BT被认为是对宿主有益的事件，特别是在启动宿主免疫系统方面。黏液和紧密结合的肠上皮衬层构成物理屏障，而胃酸、抗菌肽（AMP）、IgA抗体和先天免疫细胞形成化学/免疫屏障。在生理上，树突状细胞不断通过对细菌进行取样，并帮助取样来激发B细胞分泌IgA。DC还帮助转运微生物到肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes，MLN），MLN是肠道和身体其他部分之间的中心枢纽。MLN也是通过局部免疫应答杀死微生物的地方。然而，当生理屏障受损，或者由于其他外部异常，如酗酒和高果糖饮食，肠道内细菌的质量或数量发生改变时，细菌或其产物的易位是持续性和病理性的。这种现象导致慢性诱导全身和肝脏炎症的发生。

肝硬化患者的细菌感染和预后不良与死亡率增加相关。BT还可加重肝硬化的肝脏和全身血流动力学异常。病理性BT是慢性肝病（chronic liver disease，CLD）发病的重要机制。新的研究也表明CLD患者肠道通透性增加，黏膜炎症以及菌血症和内毒素血症检测的明确证据。事实上，自发性细菌性腹膜炎（SBP）被认为是BT最明显的临床表现，其占肝硬化患者总死亡率的25%～40%。病理性BT与CLD发生的一系列其他并发症有关，包括急性-慢性肝衰竭、肝肾综合征和肝性脑病（HE）。CLD中肠通透性和BT升高的确切机制尚不清楚，只有导致这种现象的可能途径被预测（图1-3）。

图1-3　慢性肝病及其并发症的细菌易位和相关进展的循环级联反应(www.xing528.com)

该图描述了慢性肝病引发肠道通透性和BT的各种机制。肠道通透性增加导致细菌穿过肠上皮转移到MLN和肠外部位，如肝脏和血液，导致每个系统中的离散并发症发生。在肠腔中，BT引起免疫细胞的明显激活，并加重肠道中的促炎细胞因子。细菌在病理水平上向MLN移位是导致高动力循环的全身炎症的主要危险因素，并且以并发症如心脏功能障碍、肝肾综合征和肝性脑病的形式反映在各个器官上。细菌向肝脏的转移导致TLR-4和TLR-9介导的炎症，这进一步加剧了慢性肝病的进展和肠道通透性。BT也引起门静脉高压，这是SBP发展的基础。BT：细菌易位；MLN：肠系膜淋巴结；SBP：自发性细菌性腹膜炎。

（三）BT在慢性肝病（CLD）中的可能机制

1.营养不良　这种现象包括宿主和微生物之间的共生作用引起的任何作用或质量上的改变。细菌过度生长通常是BT现象的第一步。有益菌和次有益菌（有时是致病菌）的比例牢固地保持，称为共生。在CLD中，这种平衡被打破，导致病原菌和有害代谢物增加，从而损害上皮。有益细菌如乳酸杆菌数量减少，肠杆菌科等潜在致病细菌增加。

2.免疫功能紊乱　黏膜免疫系统通过不同的分泌机制，如黏液分泌和抗微生物肽（AMP）防止肠道的共生菌曝光到全身循环。在肝硬化的动物模型中已观察到潘氏细胞AMP的表达减少。

3.肠道炎症　已经观察到患者的CLD黏膜和黏膜下炎症。抗炎细胞因子增加肠道通透性。

4.紧密连接的破坏　单层上皮细胞隔离100万亿细菌，在CLD时，肠上皮细胞的这种紧密连接分离，导致肠漏引起BT发生。