孕烷X受体在细菌易位调节中的作用

孕烷X受体（pregnane X-receptor，PXR）是一种配体激活的转录因子和核受体，在肠-肝轴广泛表达。PXR与引起细菌易位（bacterial translocation，BT）的各种机制的调节密切相关，但在慢性肝病中，PXR作为肠-肝轴机械连接分子的重要性及其在调节细菌与宿主相互作用中的影响尚未被探讨确定。PXR作为胆汁酸失调和细菌衍生代谢产物的传感器，并且作为响应，形成有益于宿主的免疫作用。此外，PXR的激活可以抑制内毒素介导的炎症反应，维持肠上皮的完整性，在CLD中具有治疗作用。

孕烷X受体（PXR）是一种被广泛应用的孤儿核受体（NR），属一个广泛的核受体超家族的一部分。具体而言，PXR由NR1Ⅰ2基因编码；并被归类为Ⅰ组（核受体亚家族1）的第二成员，该亚家族还包括VDR（vitamin D receptor antibody，NR1Ⅰ1）和组成甾烷受体（constitutive androstane receptor，CAR，NR1Ⅰ3）。与大多数1类NR一致，PXR作为转录因子存在于细胞质中，并且仅在配体结合后被激活。配体激活后，这些NR与维甲酸X受体（RXR）形成复合物，并与它们调控的基因的DNA反应元件结合。PXR最初被认为是一种外源性受体，只对外源有毒物质和处方药敏感和反应。在过去的20年中，PXR因其在检测胆红素、胆汁酸、膳食脂类和类固醇激素等一系列内源化合物中的附加作用而被广泛认可，因此也被称为类固醇和外源受体（SXR）。PXR在胃、胎盘、肾、肺、子宫、卵巢等多种组织中均有表达，但主要在小肠、结肠和肝脏表达。它在肠上皮和肝细胞中表达的增加也突出了它在肠道和肝脏中抵抗外源性和内源性暴露的适应性防御中的重要作用。最近的研究表明，肝星状细胞（HSC）表达PXR及其激活导致HSC分化和增殖减弱。利用小鼠敲除模型的研究还强调了PXR在单核细胞/巨噬细胞中的表达及其在抗炎中的作用。PXR在其他免疫细胞中包括T细胞和树突状细胞也有表达。(www.xing528.com)

与其他核受体相同，PXR包含一个保守的DNA结合域（DNA binding domain，DBD）和一个灵活的配体结合域（ligand binding domain，LBD）。配体激活后，PXR仅作为与9-顺式维甲酸受体（RXR或NR2B）（重组维甲X受体，recombinant retinoic acid X receptor，RXR，又称为NR2B）和其他共激活剂［如类固醇受体辅激活因子-1（steroid receptor coactivator-1，SRC-1）］形成的异二聚复合物与它的响应元件结合。PXR的结构特点是其体积大且具有灵活的配体结合袋，使其在其他NR中脱颖而出。这使得PXR能够结合并被广泛的疏水配体激活。事实上它的球形配体结合口袋的体积大于1 150埃，使得它的配体腔成为迄今为止最大的特征之一，并且与NR PPAR-γ的配体袋相当。同样重要的是要强调PXR LBD的非选择性性质使其能够在较宽的分子量范围（250～850 k Da）内感知和响应化学物质。来自草药来源的生物活性成分，如金丝桃素、紫杉醇和古瓜，也被添加到自然存在的天然PXR配体的列表中。