肾脏疾病患者与健康个体的菌群失衡引发的免疫反应加速CKD进展

比较终末期肾脏疾病患者与健康个体的粪菌，发现短状杆菌、肠杆菌科、盐单胞菌科、莫拉菌科、涅斯捷连科菌、多囊菌科、假单胞菌科和发硫菌属的比例显著增加，而乳杆菌科和普雷沃菌属的比例明显下降。另外，接受血液透析的终末期肾脏病患者较健康人群的肠道厌氧菌数目增多，尤其是肠杆菌和肠球菌增加100倍以上。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者由于饮食干预，肠道内纤维素与蛋白质比例失调导致可水解蛋白的拟梭菌及拟杆菌比例增加，同时由于肾功能下降，CKD患者肠道上皮主动分泌大量尿酸和草酸至肠腔内，取代了原有的肠道微生物群能量来源，能量代谢的改变导致菌群结构变化。CKD患者的菌群失调可进一步引起黏膜屏障的功能受损，使有益物质如SCFA的合成减少，毒素分子水平增加，导致免疫失调和慢性炎症，从而加速CKD的进展。

硫酸吲哚酚（indolol sulfate，IS）和对甲酚硫酸盐（P-cresol sulfate，PCS）是尿毒症血毒素的主要物质，分别由肠道微生物群代谢色氨酸和酪氨酸产生，当机体肾功能下降，无法全部排出IS和PCS时，血中毒素增加，与慢性肾病病死率、心血管并发症以及血管病变有明显的相关性。研究表明，血清PCS水平增高可导致肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降和死亡的独立危险因子。IS通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，诱导肿瘤生长因子-β及其信号转导蛋白Smad3表达，促进肾小管上皮细胞向间充质细胞转化，促进肾间质纤维化及肾小球硬化，从而加速CKD的进展。此外，血中TMAO导致机体肾小动脉血管硬化，也可加速CKD的进展。(www.xing528.com)

肠道微生物群失调诱导的免疫反应也可加速CKD的进展。当CKD患者的代谢产物不能经肾脏排泄而积累于体内时，通过肠壁血管大量进入肠腔，引起肠道微生物群种属、数量和定植部位的改变，病原菌及毒素穿过肠壁侵入肠系膜淋巴结，进而通过血循环进入肝、脾，激活全身免疫系统，促进其释放大量的细胞因子、炎症因子、氧自由基等细胞有毒物质，再次加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤，而氧化应激可促进细菌和内毒素的移位，形成恶性循环，此外，还可活化组织巨噬细胞和其他免疫细胞，产生促炎介质，发生炎症反应和相关的免疫损伤。