国家蛋白质科学研究设施建设的必要性

我国的蛋白质科学研究领域经过多年发展，已经在专业队伍、科研装备和管理体制等方面积累了一定基础，集聚了一批优秀的科技人才，取得了一批达到国际一流水平的研究成果。然而，我国的蛋白质科学研究在整体上仍落后于国际先进水平，滞后于经济发展的要求，不能适应当前国际竞争的形势。造成我国蛋白质科学研究不足之处的因素是多方面的，其中我国生命科学研究的基础设施建设滞后和依然薄弱，是制约我国蛋白质科学研究与发展的关键问题之一。

要对蛋白质高度特异的时空表达调控、复杂多样的结构、精致巧妙的功能调节以及广泛而精确的动态相互作用进行深入研究，必须改变静止的、孤立的、单系统的研究方式，转而从多层次、动态变化、系统和整体的角度，去研究蛋白质之间以及蛋白质与其他生物大分子和小分子之间的关系，以便更加深入地探究生命活动之本质。目前，我国的蛋白质基础研究设施、研究技术和仪器设备布局分散，严重制约了蛋白质科学研究以及生物技术和生物产业的发展，必须采用多种研究技术和试验装置的系统技术集成，来构建完整的研究系统，从而提供我国在蛋白质科学研究方面所急需的规模化研究能力；而建设蛋白质科学研究的综合性基础设施，是实现这一期望之必要手段。

上海设施主要建设蛋白质结构研究的9个系统，即①规模化蛋白质制备系统（见第2章）；②蛋白质晶体结构分析系统（见第3章）；③蛋白质核磁共振分析系统（见第5章）；④集成化电镜分析系统（见第6章）；⑤蛋白质动态分析系统（见第4章）；⑥蛋白质修饰与相互作用分析系统（见第7章）；⑦复合激光显微镜系统（见第8章）；⑧分子影像系统（见第9章）；⑨数据库与计算分析系统（见第1—9章相关内容）。在其中，规模化蛋白质制备系统是整个蛋白质结构研究的重要基础与保障，为此将建成基于大肠杆菌、昆虫细胞、酵母、哺乳动物细胞和无细胞表达系统等多条高效的蛋白质样品制备工作线，以及基于自动化集成的结晶筛选、制备和表征的多条高效的蛋白质晶体制备工作线（①）。蛋白质的三维结构、动力学及其相互作用，是研究蛋白质功能的基础，也是基于结构的药物设计和药物筛选的基础（②）。依托同步辐射光源装置建设“五线六站”^[1]，建设核磁共振波谱仪（③）和电子显微镜等装置（④），建设光学显微装置（⑦）和分子影像装置（⑧），提高蛋白质三维结构研究和动态研究的能力，包括对活体蛋白质分子进行研究的能力（⑤）。建设蛋白质修饰与相互作用的分析系统。以质谱技术为核心，实现对蛋白质修饰与相互作用的分析、规模化鉴定和定量分析（⑥）。由蛋白质科学研究产生的数据不仅数量庞大而且类型众多，不同类型数据之间的关系复杂，难以进行深层次的数据加工。通过建设数据库与计算分析系统，建立以大型的蛋白质科学数据为核心的信息综合数据库体系，整合上海设施蛋白质科学研究生成的实验数据，并建立数据之间的关联，提供数据分析的统一管理平台，进而提高蛋白质科学数据的服务能力和服务质量（⑨）。

在上海设施的9个系统中，规模化蛋白质制备系统是整个蛋白质结构研究的重要基础与保障。目前，蛋白质结构研究的特点已发生了下列变化：①研究的规模加大，速度加快，新的目标蛋白质不断被发现；②对目标蛋白质的分析难度明显增加，蛋白质复合物和膜蛋白的比例加大。在此基础上，大规模表达并纯化蛋白质样品，成为研究的必要前提。当前面临的最主要难题之一是可溶性蛋白质样品的表达以及高纯度蛋白质样品的制备。在蛋白质研究的许多领域，例如在结构生物学领域，蛋白质样品的制备能力已成为限制发展的主要瓶颈之一。为此建成多条制备蛋白质样品的高效工作线，以满足高效率制备非标记蛋白质和膜蛋白的需求。

蛋白质的三维结构、动力学及其相互作用，是研究蛋白质功能的基础，也是基于结构的药物设计和药物筛选的基础。X射线晶体衍射仍是当前蛋白质结构分析的最主要方法。但是对于蛋白质复合物和膜蛋白来说，晶体的生长往往十分困难，一方面难以得到有序性好、外观尺寸较大的晶体，另一方面晶胞的尺寸通常比较大，晶体衍射能力弱。这就要求建造能够对微小晶体以及晶胞达到500 nm的超大分子复合物进行结构测定的研究装置，同时还要考虑能够快速高效地完成蛋白质结构测定的技术装置。作为世界上最先进的第三代同步辐射光源之一的上海光源^[2]，能在晶体结构分析所需要的波长范围提供高亮度的X光，很好地满足这一需求。

蛋白质-蛋白质或蛋白质-配体之间通常是很弱的亲和相互作用，作用时间也是短程的。在这方面的研究需要核磁技术，它能够在非常广的时间尺度上研究生物大分子（包括蛋白质）的位点特异的热力学／动力学特性。核磁共振方法能够广泛应用于研究蛋白质与配体之间的相互结合关系，特别是弱亲和的相互作用，从而在筛选药物的先导化合物方面具备无与伦比的优势。

对于在光合作用、DNA修复和细胞周期、免疫系统分子网络调控、细胞内膜转运、神经信号转导等重要生命过程中蛋白质功能的结构基础和调控关系，研究涉及巨大分子量的重要膜蛋白或蛋白质复合物，必须采用高性能电子显微镜。此外，通过开发和应用高分辨三维结构解析的新方法与新技术，并结合常规的生化技术，可望解释病毒入侵、复制和组装的分子机制；结合X射线晶体学嵌入（docking）技术和生物信息学结构预测拟合（fitting）技术，可以研究重要病毒靶标蛋白质的原子分辨率的三维结构，并在如此研究基础上，进行基于结构的计算机辅助抗病毒药物设计。(www.xing528.com)

各种蛋白质的功能活动，都离不开蛋白质动态分析技术。X射线小角散射可用于研究蛋白质折叠等许多生命活动的动力学过程。已有研究组利用“北京同步辐射装置”^[3]的X射线小角散射线站，在这方面开展了一些研究工作。但是，目前的实验条件（光源亮度）限制了这方面研究工作的进展。深入的研究需要高性能的X射线小角散射实验装置。红外光谱学也是蛋白质动态分析研究的重要手段之一。红外光谱（包括远红外）覆盖了生物分子的振动、转动和分子间相互作用的能级跃迁，因此成为分析生物物质中化学成分、生物分子结构和构象、生物分子间相互作用以及电荷和能量转移的强有力工具，适合研究快时间分辨的生物分子结构动力学。

通过蛋白质科学的基础数据平台，实现该领域相关数据整理、加工和提炼的自主化与本地化。在用户使用上海设施及其数据平台基础上，全国形成一批拥有自主知识产权的蛋白质科学数据库，这对于我国科学家长期以来进行的蛋白质功能研究，是极好的信息集成与知识参照框架。在目前我国缺乏有分量的自主知识产权生物学数据库情况下，这些数据库的建立必然会极大地提高我国在蛋白质相关研究领域的国际地位。国际公共的蛋白质数据库，实现了一定程度的数据整合，并在此基础上不断提出和完善更符合实际需求的数据交换标准，这正是国内公共数据库目前需要完善之处。根据蛋白质大科学的数据数量庞大、类型众多和关系复杂的特点，有必要以蛋白质数据库为中心，整合研究中生成的实验数据和建立数据之间的关联，以满足日常数据管理的需求，并通过数据管理平台大大提高蛋白质科学数据的服务能力与服务质量。

蛋白质科学研究的数据需要多样化的分析方法和工具。这些工具的运行环境有很大差异，对蛋白质结构的研究者提出了较高的信息技术能力要求。以蛋白质科学的数据管理平台为基础，开发蛋白质科学数据的统一分析平台，不仅能够降低对研究人员的信息技术能力要求，提高数据分析的速度与质量，还能够给蛋白质科学研究提供新思路，提升我国科研的创新能力。数据库与计算分析系统的建设是整合其他系统，保障设施高效运行之必要条件，建成后也将更有利于上海设施服务于全国各地。

每一种单一的研究技术和仪器设备，仅具备特定的空间分辨率和时间分辨率。相对于蛋白质结构及功能在空间尺度和时间尺度上所呈现出来的复杂性与多样性来说，相关研究仅具备有限的技术解决能力，因此需要通过多种研究技术和试验装置的系统集成，为我国提供蛋白质结构研究所急需的规模化研究能力。

综上所述，随着后基因组学研究的迅速发展以及中国科研能力的提升，我国对科研基础设施的需求在进一步加大。我国目前与蛋白质结构和功能研究相关的科研设施水平，已不能满足国内科研的需求。因此，必须加快相关基础设施建设，为国内的蛋白质科研提供硬件及技术的支持。