混合动力系统相关基础理论

1.生物免疫系统

生物免疫系统是自然界中复杂生物体系统的重要组成部分，也是生物体的一种生理反应，它主要由具有免疫功能的器官、组织、细胞和分子组成，其主要作用就是可以识别并消除生物体以外的病原体，能够保护生物体不受外部病原体的侵害。参考相关资料^[18-24]，归纳可得：

1）生物体的免疫系统是一个高度复杂的具有自适应能力和分布处理任务能力的协调系统，具有能够识别生物体内所有细胞和分子的能力，并把体内所有的细胞或者分子分成属于自己种类的自体细胞和属于外部来源的非自体细胞两种类型。

2）免疫系统是生物体所必备的防御机制，它种类多样又具有独特性，就像是两个人的免疫系统在本质构成上是一样的，但是其功能和状态却千差万别，并且其不受任何中心控制，能够在局部采取行动，主要由巨噬细胞、淋巴细胞和抗体等基本元素组成，可以保护抗体有效地防御病原体和有害致病异物等因素的侵害。免疫系统通过免疫防御、免疫稳定及免疫监督对生物体进行调节，确保使其处于正常且稳定的功能状态。

3）生物免疫系统中含有大量发达的抗体系统，且在免疫识别、免疫应答、免疫记忆、免疫调节以及有效清除突变细胞等功能特征的保障下，它能够快速且有效地识别出侵入生物体的非自体成分，以及已经发生突变的自体成分。当抗原性异物侵入生物体内以后，抗体便能够识别出特定抗原，发生特异性免疫应答，并对抗原性的非自体物质进行排除，从而保护抗体，维持生物体本身的平衡。

4）根据免疫系统清除病原体的方式及其特点的不同，生物体的免疫可分为固有免疫（the innate immune）和自适应性免疫（the adaptive immune），相应的免疫系统也分为两个主要的部分：固有免疫系统（the innate immune system）和自适应免疫系统（the adaptive immune system）。当有害异物或病原体侵入到生物体内后，免疫系统就会在第一时间将其识别隔离并将这些异物清除出机体。但是由于侵入体内的病原体的类型是不完全相同的，因此，免疫系统相应的消除方式也是不完全相同的。固有免疫系统是生物体与生俱来的，它是保护机体免受病原体即抗原侵入和感染的第一道防线。换句话说，就是免疫系统具有与病原体第一次相遇就能清除它的能力，所以大多数抗原都在这里被阻止，并且免疫系统具有不随特定病原体的变化而变化的特性。自适应免疫系统能在淋巴细胞克隆选择的基础上识别出各种微生物，也包括那些从来都没有侵害过生物体的微生物，因此又称为适应性免疫系统。它不仅能够清除那些固有免疫系统无法清除的抗原，而且它还能够对入侵生物体的那些病原体的特征进行重复记忆，从而避免相同类型的抗原又一次的袭击。当免疫系统受到病原体侵入时，首先进行免疫工作的是固有免疫系统，只有在固有免疫系统被攻破了，自适应免疫系统才会针对特定感染病原体开始发挥作用，因此，生物免疫系统中的固有免疫系统与自适应免疫系统是共同检测并消除病原体，通过多种细胞与分子之间的化学交互作用的方式达到维护机体长期稳定的目的。

5）由于免疫系统由固有免疫系统和自适应免疫系统两部分组成，因此，我们知道，免疫系统相应的应答方式也应该有两种类型：固有性免疫应答（innate im-mune response）和适应性免疫应答（specific immune response）。固有性免疫应答之所以能够实现免疫的功能，主要是因为皮肤和黏膜物理作用的阻挡以及局部细胞分泌的抑菌、杀菌物质的化学作用。适应性免疫应答主要是通过T、B淋巴细胞识别特定病原体来实现防卫功能，又被称为抗原特异性免疫应答。主要包括初次应答和二次应答两种类型。当免疫系统遭遇到第一次遇到的抗原时，就会对其产生反应，也就是在此时发生了初次应答，在初次应答的过程中，淋巴细胞需要一定的时间进行调整以更好地识别抗原，并且免疫系统会产生大量特定的用于消除抗原的抗体，而且这些抗体具有能够学习并记忆特异种类病原体的功能，此机制能够产生免疫记忆，所以当免疫系统再次遇到相同或是结构类似的抗原时，就产生了二次应答。在二次应答的过程中，由于免疫系统已经将最优抗体对抗原的记忆信息进行了保留，所以免疫系统在联想记忆的作用下，其应答速度相对初次应答有了很大提高。

6）免疫系统的进化与生物进化有着显著的区别，主要表现在时间范围和目的两个方面。在生物进化系统中，一个物种的进化需要很长时间，在进化的过程中对物种性能的改善也需要一个漫长的过程；而在免疫系统中能够快速地找寻到合适的抗体种群成员。免疫系统在进化的过程中，可将进化的模式分为缓慢进化模式和快速进化模式两种不同的类型：缓慢进化模式主要是DNA分子的进化，体现了全局优化；快速进化模式主要是与外部抗原斗争的抗体的进化，体现了局部优化。

为了便于理解免疫系统的主要功能和工作机制，现对免疫系统中免疫学的基本概念和术语进行简单说明^[18，19]。

（1）免疫 免疫（immunity）一词是由拉丁文的immunitas演变来的，其原意是免除税赋和差役，而在引入医学领域后其含义发生了变化，“免疫”顾名思义就为免除瘟疫。免疫是生物体的一种生理性保护功能，当生物体接触到抗原性异物后，能够产生一种保护性的生理反应，这种保护性主要体现在排除异物上，它具有特异性。在现代免疫学中，免疫的概念^[10]通常是指机体的免疫系统识别“自体（self）”和“非自体（Non-self）”物质，并通过免疫应答清除侵入机体的抗原性异物，且在应答过程中产生一种生物学效应的总和。在正常情况下，免疫是能够维持生物体内环境平衡稳定的一种生理性功能。也就是说当生物体受到外界病毒侵害时，便能激活自身的免疫系统，识别出侵入生物体的非我抗原，对其产生免疫应答并清除，尽可能保证整个生物系统的基本生理功能得到正常运转；正常机体对自身组织抗原成分则不产生免疫应答，也就是说维持耐受。生物体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入机体的抗原物质，或机体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。对生物免疫过程的宏观描述如图3-4所示。

（2）抗原 抗原（Antigen）是指能被T、B淋巴细胞识别，能刺激机体免疫系统内的淋巴细胞产生免疫应答而生成抗体和致敏淋巴细胞等免疫应答产物，并能与相应的免疫应答产生物在体内或体外发生特异性结合的一类物质。当它侵入机体以后，能使机体产生相应的能与抗原结合的抗体，形成抗原-抗体复合物，产生免疫反应，从而保护机体不受抗原侵害而造成破坏。抗原不是免疫系统的有机组成部分，而是启动免疫应答的重要因素，它可分为外来的和自身的两种类型。一般抗原都是外来物质，如细菌、病毒、寄生虫等侵入机体后都可作为不同的抗原；人体的自身组织在正常情况下是不会形成抗原的，只有在外界因素的诱导下才能使自身组织的结构发生变化，这对自身组织来说也是一种抗原，称之为自身抗原。一个抗原有多个决定簇，而一种抗原决定簇就能产生一种抗体。抗原具有两种基本的能力特性：免疫原性和反应原性。

图3-4 生物免疫过程

（3）抗体 抗体（Antibody）是介导体液免疫的重要效应分子，是生物体内的B细胞受到外来抗原物质的刺激后，增殖分化为由浆细胞所生成的、能与该抗原发生特异性结合的一种蛋白质复合体。该蛋白质复合体移动到细胞膜外表，被T淋巴细胞识别，T淋巴细胞将其与B淋巴细胞膜表面的类似结构比较，如果发现结构相匹配，则T淋巴细胞激活B淋巴细胞，开始产生抗体。抗体的主要功能是与抗原相结合，从而有效地清除侵入机体内的异物，以保持机体平衡。

（4）B细胞 B细胞是人体淋巴细胞的一种，又称为B淋巴细胞。它是一种主要的免疫应答细胞，由骨髓干细胞分化而成的。成熟的B细胞存在于淋巴结、血液、脾、扁桃体等组织和器官中。如果B细胞在清除病原体的过程中受到抗原的刺激，就会增殖大量的浆细胞，而浆细胞又具有合成和分泌抗体的功能，因此，我们说B细胞是体内产生抗体的细胞，是免疫系统的本质组成部分。

（5）T细胞 T细胞是在胸腺中成熟的一种淋巴细胞，也称为T淋巴细胞。它是免疫应答中不可或缺的部分，主要的功能包含两个部分：一是调节其他细胞的活动；二是直接袭击感染细胞。当B淋巴细胞不能抵挡病原体或异物侵入到机体细胞内的时候，在细胞内的T淋巴细胞就会直接或间接地释放淋巴因子和记忆细胞，T细胞是经过对自身分化为效应细胞后直接执行免疫功能的。T细胞执行其功能主要是通过分泌的一些化学物质来实现的，T细胞受体的抗体决定基与B细胞的不同之处在于，它能够识别出那些能与其他细胞表面分子相结合的抗原片段。

（6）抗原决定基 抗原决定基是指那些能够被淋巴细胞抗体识别并表征抗原组成部分。

（7）抗体决定基 抗体决定基是指淋巴细胞上可以识别抗原并结合抗原决定基的部分。

（8）亲和力 免疫系统中的免疫识别是发生在分子水平的，并且这种识别是基于抗体决定基和抗原决定基之间的形状互补，免疫细胞表面的受体和抗原决定基均是复杂的含有电荷的三维结构，两者的结构和电荷越是互补，结合的可能性就越大，结合的力度也就越紧密，则这种结合的力度与强度我们就称之为抗体和抗原之间的亲和力。

（9）匹配 抗原和抗体在结构上以互补形式互相匹配^[25]时，表示抗原与抗体发生结合，抗原表位与抗体的受体之间的结合强度越紧密，则匹配越好。

生物免疫系统主要是负责执行免疫功能的组织系统，由免疫组织及器官、免疫细胞和免疫分子三部分组成^[19]，结构如图3-5所示。

免疫组织及器官主要包含中枢免疫器官和外周免疫器官两部分。中枢免疫器官包括骨髓和胸腺。骨髓是免疫细胞发生和分化的场所，同时也是造血器官，而胸腺的主要功能是产生胸腺激素及培育和输出T细胞，胸腺激素对外周成熟的T细胞具有一定的增强和调节其功能的作用。外周免疫器官是机体在接受抗原刺激后能够产生免疫应答的部分，也是用于定居和增殖成熟的T细胞和B细胞的场所。

免疫细胞是指那些参与免疫应答或者与免疫应答相关的细胞，主要由淋巴细胞、细胞因子、自然杀伤细胞、抗原呈递细胞、粒细胞以及它们的相关物质组成。淋巴细胞是免疫系统中起核心作用的重要的微小的白细胞（即免疫细胞），它包含有许多不同免疫功能的亚群，T淋巴细胞和B淋巴细胞是其中的两大群体。这两群细胞在各自的表面表达抗原受体，接受抗原刺激后能激活、增殖和分化，从而产生特异性免疫应答，它们是参与适应性免疫应答的关键细胞，分别发挥细胞免疫和体液免疫效应。两种淋巴细胞共同作用并相互影响和控制对方的功能，形成了机体内部高度规律的反馈型免疫网络。

图3-5 免疫系统的组成结构

免疫分子主要包括膜型和分泌型两类。膜型分子主要包括T细胞抗原受体、B细胞抗原受体及其他受体分子等；而分泌型分子是由免疫细胞和非免疫细胞合成的，主要包括抗体分子、补体分子和细胞分子等，它们在诱导和调节免疫方面发挥着重要的作用。

生物免疫系统是由生物在进化过程中形成的高智能的防御系统，它具有多种优良特性^[19-22]：

（1）自适应性 自然界中存在的抗原种类远远超过生物体内的抗体种类，所以侵入生物体内的抗原具有不可预知的特性。生物免疫系统只有在能够识别出那些新型抗原性物质或第一次侵入生物体的病毒的时候，才能够适应不断变化的外部环境，因此生物免疫系统的动态性保证了其具备自适应的能力。生物免疫系统具有自然防御机理及进化学习机理，是一个自组织存储器，一直处于动态维持的状态，同时它也是一个自然发生的事件反应系统，能快速地适应外界多变的环境，并通过学习不断地产生能对新抗原作出反应和识别的新抗体，并保留对这些抗原特征的记忆信息以便下次对该抗原的反应。自适应性是最能体现生物免疫系统具有智能性的地方，免疫系统之所以具有自适应的特性有以下原因：一是B细胞和T细胞的克隆扩增能力，产生足够多的用于清除抗原的抗体；二是免疫系统本身具有适应性，因为它能识别和应答新的感染，并保留那些感染的记忆信息为下一次的应答作准备。

（2）记忆性 生物免疫系统具有快速识别并清除已知病毒的能力，主要的原因在于生物免疫系统具有记忆的特性。当免疫系统检测到新的病毒以后，就会利用B细胞免疫记忆的能力将该新病毒的特征记录下来，以便免疫系统再次遇到此种病毒时能够迅速地把它识别出来。免疫系统显示了获得记忆的一种有效方法，这种思想已经在建立学习数据模型的B细胞网络中得到了开发利用。

（3）分布性 病原体是分散在生物体内部的，也就是说病原体具有分布式的特性，从而也导致了免疫系统分布式的特性。免疫系统是一个由免疫器官、免疫细胞和免疫分子三部分组成的复杂系统，其各个组成成分分布在生物体全身的各个部分。它不是采用集中控制，而主要是通过多个基本单元局部相互作用的方式来实现对机体全局的保护，由遍布全身的效应细胞来完成检测遍布全身的病原体，即分布式检测。免疫系统中有数百万的淋巴细胞，分布于生物体的各部分中，它们在各个淋巴结点之间不断地循环判定是否有异常发生。这些淋巴细胞通过在空间和时间上的分布式的网络结构来实现各种免疫功能，因此，免疫系统是一个高度分布式系统。因为分布式结构要求诸多个体单元必须协同完成工作，所以免疫系统的分布式特性同时也说明了它是一个高度并行的系统。

（4）多样性 多样性一般体现在群体和个体两个层面上，即群体多样性和个体多样性。这两者之间是相互关联又互相制约的，个体多样性是群体多样性的前提和保证。免疫细胞具有多样性特性的主要原因是它在胚胎增殖期发生了突变。多样性是免疫系统的一个重要的特性：首先，单个有机体内免疫细胞的多样性保证了能找到可识别并能够消灭任意一种侵入机体内抗原的免疫细胞，并使之激活、分化、增殖及进行免疫应答，因此，免疫系统必须有足够多种类的淋巴细胞，这样才能保证其能识别出任何可能入侵机体的病原体；其次，每个个体的免疫系统都具有自己的独特性，从而使群体免疫系统存在着多样性。免疫系统的多样性大大增强了个体和生物种群的健壮性，保证了当出现少数个体对某些病毒呈现脆弱性的时候，并不是所有个体都对同一病毒呈现脆弱性。

（5）动态性 免疫系统的动态性是来自于免疫网络的，主要体现在两个方面：一个是免疫网络的动力学特性；另一个是亚动力学特性。淋巴细胞在生物体内不断的循环和更新是导致免疫系统呈现动态性的根本原因。免疫系统的动态性保证了免疫系统具有很强的适应能力。

（6）鲁棒性 免疫系统的鲁棒性指的是免疫系统对抗原的识别、学习、清除和记忆等效应功能是具有鲁棒性的。免疫系统的鲁棒性是其分布式、多样性、多层性、动态性及记忆性等诸多特性共同作用的结果和体现。免疫系统的分布式特性有利于加强系统的鲁棒性。每一个淋巴细胞、组织和器官都是一个能自成体系的免疫系统，它们交互在一起，提供了全局的防护功能，从而使得免疫系统不会因为局部组织损伤而对其整体功能造成很大影响；免疫系统是动态的，个体单元不断地被破坏而后又创造出来，并在全身循环，增强了免疫系统的流动性，也增加了自适应能力，从而保证了免疫系统具有很强的鲁棒性。(www.xing528.com)

2.生物免疫系统的免疫机制

免疫系统在其各种免疫机制的相互作用下，具备了保护机体、抵抗异物入侵的防御功能。生物免疫系统是一个多层防御系统，一旦病原体突破最外层屏障进入机体，就由先天免疫机制和适应性免疫机制处理。具有代表性的免疫机制主要包括免疫识别、免疫应答、免疫记忆、免疫耐受和免疫调节等^[19-22]。虽然这些免疫机制具有不相同的功能和作用，但是它们彼此之间又存在一定的联系，在免疫应答的过程中进行分工合作，从而实现免疫系统保护机体免受外界侵害的免疫功能。

（1）免疫识别 免疫识别是免疫系统的核心功能之一。所谓识别，就是区分“自我”和“非我”的能力。“自我”是指属于机体自身的组织细胞，而“非我”是指属于外部来源的有害的病原体或者体内病变组织。在免疫系统中，如果淋巴细胞表面的抗原识别受体能够与病原体的抗原决定基相结合，那么就会产生检测事件，受体和抗原决定基的结构和极性越互补，它们绑定的可能性越大。免疫识别就是通过把淋巴细胞上的抗原识别受体与抗原的相绑定的方式实现的，其过程就是受体和抗原决定其绑定的过程。产生成熟T细胞的过程首先要经历一个审查环节，审查其能否与自我发生应答，那些不能与机体组织本身发生应答的T细胞可以离开胸腺，完成执行免疫应答的任务，而那些能与自身组织发生应答的T细胞则不离开胸腺也不执行免疫应答的任务，这样可以有效地防御机体组织被免疫细胞错误的攻击，免疫系统可以识别出相同或结构相似的抗原。

（2）免疫应答 免疫应答是指免疫细胞对抗原分子的识别、活化并分化以及产生免疫效应的全部过程，是免疫系统受到抗原性异物的刺激后发生的复杂变化。免疫应答主要表现为：一是通常情况下生物体对“非自体”细胞发生排异效应的正免疫应答^[26]；二是通常情况下生物体对“自体”细胞产生宽容状态的负免疫应答^[27]。

免疫应答主要发生在淋巴结、脾脏等免疫器官中。抗原无论是以血液流通的方式进入脾脏或是以淋巴循环的方式到达相应引流区的淋巴结，它都能被相应免疫器官中的巨噬细胞或者其他抗原细胞所摄取并滞留加工处理，从而达到抗原性增强的效果。当受到抗原刺激后，免疫活性细胞被活化，这些被活化的免疫细胞携带对抗原的记忆信息回到淋巴器官的相应区域，而后其便开始活跃的增殖和分化。B细胞最终分化为浆细胞并产生抗体，而T细胞最终分化为发挥细胞免疫作用的效应T细胞。在免疫应答过程中形成的具有记忆能力的T、B细胞，大部分都游出淋巴组织进入再循环，从而扩大免疫效应。

免疫系统中的应答方法主要分为两类：初次应答和二次应答。初次应答是指免疫系统在遭遇首次遇到的抗原时对其作出的反应，免疫系统具有学习抗原的能力，因此就产生了免疫记忆，当机体再次遇到结构相似的抗原时便产生二次应答。B细胞在抗体结合抗原的过程中受到刺激产生自体克隆。

生物免疫系统的免疫应答过程如图3-6所示。

图3-6 免疫应答过程解析

（3）免疫耐受 免疫耐受是免疫应答的一种重要类型，与正相免疫应答相反，主要是指免疫活性细胞在接触抗原性物质的过程中所表现出的一种特异性的无应答状态，也就是说机体自身的抗原不能产生相应的适应性免疫效应细胞，不能发起适应性免疫应答。免疫耐受与各种非特异性的免疫抑制不同，其对各种抗原均呈现无应答或低应答状态。机体在正常生理状况下才能对自身组织抗原产生耐受，称之为自身免疫耐受，这是免疫系统的基本性质。

（4）免疫记忆 当免疫系统第一次遇到一种抗原性物质时，淋巴细胞会分化出新的抗体与之结合并将其消除。在这个过程中，淋巴细胞会以最优抗体的形式将抗原的信息进行记忆存储。当免疫系统第二次遇到结构相同或者类似的抗原时，它就会学习抗原所储存的信息，并将记忆细胞筛选出来，而后记忆细胞被迅速活化、增殖并分化为效应细胞，引起比初次应答更强、亲和度更高的抗体产生，执行更高效、更持久的免疫功能。这个过程就是产生免疫记忆的过程。

（5）免疫调节 免疫系统本身具有自我调节功能，它通过免疫调节机制对免疫应答的正常运行进行控制。免疫应答强度的限定主要是通过免疫调节机制来实现的，即通过抗体的抑制和促进的方式来控制机体内抗体的浓度，由T细胞进行自我调节产生适当数量的必要抗体，避免正常细胞受到损害，实现免疫应答过程能够协调进行，从而维持机体内环境的稳定性。

3.克隆选择算法

克隆选择学说是由F.M.Burnet于1959年提出的一种抗体形成学说，其基本思想是只对那些能够识别抗原的细胞进行克隆。这些经过克隆的细胞被免疫系统选择存活下来并成长，而不识别抗原的细胞被其他克隆细胞所取代。克隆选择的过程类似于达尔文变异和自然选择过程中“适者生存”的原则，即亲和力最高的抗体是最能适应外界环境的，因此该抗体被复制得多。克隆选择的主要特征概括如下^[18]：

1）子细胞是受制于变异机制的淋巴细胞受到抗原刺激后克隆增殖产生的。

2）细胞消亡会引起自我反应或新生成无用的抗体，在克隆选择的过程中清除引起自我反应的淋巴细胞。

3）免疫细胞在克隆增殖过程中的繁殖率同免疫细胞对抗原的亲和力成正比，即免疫细胞对抗原的亲和力越高，则繁殖的数量就越多。

4）免疫细胞在克隆增殖过程中受制的变异率同细胞受体对抗原的亲和力成反比，即细胞受体对抗原的亲和力越高，则变异率就越低。

记A_b={A_b，ij}为初始抗体群，A_b，_ij为第i个抗体的第i位；A_g={A_g，hj}为抗原集，A_b，ij为第h个抗原的第i位；l为每个抗体的长度；s为抗体规模；H为抗原规模；F为抗体的亲和度。克隆选择算法（Clonal Selection Algorithm，CSA）^[4]可描述为：

1）初始化抗体群并建立空抗原群。

2）抗体亲和度计算。

3）克隆增殖。

4）变异操作。

5）如果满足终止条件，算法结束；否则，更新抗体群并返回步骤2）。

在步骤1）中，抗体对应问题的候选解，抗体群由随机生成的抗体组成。在步骤2）中，抗体的亲和度体现抗体质量，而抗体的亲和度由抗体与抗原的结合强度来反映。抗体与抗原的匹配及抗体的亲和度分别为

式中，i=0，1，…，s-1；j=0，1，…，l-1；h=0，1，…，H；t为匹配结果c_i所构成的字符串中被“0”分隔的具有连续字符“1”的子串数量；y_d为对应子串中字符“1”的个数。

在克隆增殖过程中，根据抗体亲和度大小降序排序后放入优秀抗体群A_c，对优秀抗体群中抗体进行克隆增殖，抗体的克隆规模跟抗体亲和度成正比。克隆比例μ决定了抗体克隆的数量。定义β为克隆系数，克隆比例为

克隆后的抗体放入变异抗体群A_c1中进行变异操作时，对克隆后的抗体以概率P_m按式（3-8）进行变异操作，并将其放入变异抗体种群A_m。