朱元璋称帝前，以应天为中心的吴政权，西面是徐寿辉的活动范围（后被陈友谅所取代，国号为汉），东面为张士诚的崛起之地，东南浙江有方国珍，南方福建有陈友定，北面则有红巾军的主力小明王。东西两面虽是敌对之方，但却起着隔绝元军主力部队的作用，特别是北面的红巾军，一直抵抗着元朝部队。这种局面给了朱元璋发展壮大的机会。等到小明王的部队被元军大部分消灭以后，元朝的军事力量也基本消耗殆尽，再也无力聚集大规模的军事进攻了。而这时的朱元璋也以应天为中心站稳了脚跟，扩大了控制区域，其主要精力也转向对付割据的群雄。
面对陈友谅、张士诚相互串通，准备东西夹击的形势，刘基向朱元璋指出，张士诚保守多疑，胸无大志，成不了大事；倒是陈友谅雄踞上游，时常觊觎东下，且此人狂妄自大，目中无人，应先对付。陈氏一灭，张士诚势单力孤，也就不足虑了。朱元璋采纳了刘基的主张，决定首先对付陈友谅。至正二十三年（1363），双方爆发了著名的鄱阳湖水战。这次战役中，陈友谅拥兵六十万，大舰数十艘；而朱元璋则只有二十万的兵力，且用的是小船，应该说双方力量对比非常悬殊。但由于朱元璋部下士气旺盛，且小船机动灵活，陈友谅部下则士气低落，未战先怯，故而重演了一场三国时期的赤壁之战。朱元璋采取火攻，大败陈军。陈友谅本人也在这次战役中中箭丧命，陈军主力被消灭。至正二十四年（1364）二月，朱元璋亲率大军进攻武昌，陈友谅之子陈理率部投降，至此，陈友谅的政权灭亡了。
至正二十五年（1365），朱元璋派兵进攻东部的张士诚。割据江苏的张士诚，在元政府的进攻和安抚面前，时战时降，反复无常。面对朱元璋的大举进攻，他自恃占据江南富庶之地，粮草充足，殊死抵抗。吴元年（1367）九月，苏州被攻克，但张士诚拒不投降，被俘后押送应天，“东吴”灭亡。朱元璋对张士诚的誓死不降和苏州富绅支持张士诚顽强抵抗的行为至为恼怒，故而明初江南苏州、松江一带的赋役奇重，与此不无关系。
陈友谅、张士诚的被灭，使朱元璋摆脱了东西两面受敌的局面，他可以腾出手来对付其他的割据势力了。吴元年九月，朱元璋派兵进攻盘踞浙东的方国珍。方国珍虽占领浙东沿海一带，拥有水军千艘，但在朱元璋强大的攻势下，只抵抗了三个月便计穷投降。(www.xing528.com)
洪武元年（1368），朱元璋在应天称帝，建立了明朝。但全国的统一还远未实现。当时朱元璋据有相当于今天的两湖地区、河南东南部、江西、安徽、浙江等地，基本上占领了当时全国土地最肥沃、物产最丰富、人口密度最高、最繁荣富庶的地区。全国其他地区除了元朝的残余势力外，西部是以四川为中心的夏政权（明玉珍），云南由元宗室蒙古贵族梁王镇守，两广有效忠元朝的何真，福建有效忠元朝的陈友定。朱元璋开始了南征北伐的统一进程。
从洪武元年到洪武五年（1368—1372），朱元璋很快平定了福建陈友定、两广何真及西南四川的明玉珍，云南梁王自恃地处僻远，拒绝招降。直到洪武十五年（1382），在明将蓝玉、沐英等三十万大军进攻下，梁王逃到晋宁自杀，云南才最后平定。至此，朱元璋基本上统一了南方。
吴元年（1367）十月，朱元璋派徐达、常遇春率军二十万北伐。由于北伐军队纪律严明，战略部署正确，加之元军此时已无力抵抗，因此北伐军事进展顺利。仅三个月徐达就平定了山东，继而西行攻下汴梁，挥师潼关。朱元璋亲自坐镇汴梁，指挥进兵元都的大决战。洪武元年七月，徐达与诸将会于山东临清，大军沿运河长驱北上，直逼直沽（天津），元将也先自海口逃跑。七月十八日，元顺帝弃大都北遁；八月初二，徐达率北伐军进入大都。从1271年元世祖建国号以来，统治了中国九十八年之久的元朝，至此结束。元顺帝北逃后，其残余势力直到洪武二十年（1387）才被最后降服。朱元璋从起义到完成全国的统一，前后用了三十五年多的时间。[2]
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