澳门，又名濠镜澳、香山澳、马交等，明代为香山县管辖的一个小岛，因其优越的地理位置成为外国商船停泊的良港。明中叶，澳门的走私贸易已较为频繁，《广东通志》记载：“查得递年暹罗国并该国管下甘蒲沰、六坤州与满剌加、顺塔、占城各国夷船，或湾泊新宁广海、望峝，或新会奇潭，香山浪白、蠔镜、十字门，或东莞鸡栖、屯门、虎头门等处海澳，湾泊不一。”[20]
16世纪后，随着葡萄牙人东来，澳门逐渐兴起。正德八年（1513年），葡萄牙人来到广东屯门岛，正德十二年（1517年），葡萄牙人来到广州，是为中葡官方第一次交往。葡萄牙人一直谋求和中国进行通商，但因后来发生屯门海战和西草湾战役，葡萄牙人被驱逐出广东沿海，只得在中国东南沿海进行走私贸易。葡萄牙人转移到闽浙沿海进行活动，据《日本一鉴》记载，“许一（松）、许二（楠）、许三（栋）、许四（梓）勾引佛郎机国夷人，络绎浙海，亦市双屿大茅港”。[21]如前所述，朱纨被任命为右副都御史巡视浙江，提督闽浙沿海防务。第二年，即捣毁双屿港海盗堡垒，葡人被剿灭或逃走，葡萄牙人在闽浙沿海的走私贸易也难以进行，最后不得不又返回广东沿海进行走私贸易。
澳门开埠和葡萄牙人获准进入澳门贸易的时间历来众说纷纭，其中嘉靖三十二年（1553年）说较为流行。据万历《广东通志》记载：
夷船停泊，皆择海滨地之湾环者为澳。先年率无定居，若新宁则广海、望峒，香山则浪白、濠镜澳、十字门，东莞则虎头门、屯门、鸡栖。嘉靖三十二年，舶夷趋濠镜者，托言舟触风涛缝裂，水湿贡物，愿暂借地晾晒。海道副使汪柏徇贿许之。时仅篷累数十间，后工商牟奸利者，始渐运砖瓦木石为屋，若聚落然。自是诸澳倶废，濠镜独为舶薮矣。[22](www.xing528.com)
关于葡人于嘉靖三十二年获准进入澳门的记载还有多条。如王以宁《条陈海防疏》言：“国初，占城诸国来修职贡，因而互市，设市舶提举以主之。然稇载而来，市毕而去，从未有盘踞澳门者。有之，自嘉靖三十二年始。”[23]另据记载：“嘉靖三十二年，番舶趋澳镜者，托言舟触风涛，水渍湿贡物，愿借地晾晒，海道副使汪柏许之。”[24]
此外，澳门的开埠并不是由葡萄牙一国商人独占，而是由包括东南亚、日本、华商及佛郎机各国商人开辟，各国夷人据霸香山濠镜澳恭常都地方，私创茅屋营房”[25]。王士性称，“香山澳乃诸番旅泊之处，海岸去邑二百里，陆行而至，爪哇、渤泥、暹罗、真腊、三佛齐诸国俱有之。其初止舟居，以货久不脱，稍有一二登岸而拓架者，诸番遂渐效之”[26]。后来，葡人大量进入澳门，最后独占澳门，“（佛郎机）故举国而来，扶老携幼，更相接踵，今夷众殆万人矣”[27]。据《明史·佛郎机传》记载：“久之，其来益众，诸国人畏而避之，遂专为所据。”[28]嘉靖末年至隆庆初年，葡萄牙人大批移居澳门，成为澳门的主要居民了[29]。万历元年（1573年），明朝政府允许葡萄牙商人每年交纳地租银五百两租住澳门进行贸易。万历十年（1582年），两广总督陈瑞，在葡萄牙人答应“服从中国官吏的管辖”的前提下，允许葡萄牙人租居澳门。
葡萄牙获准居住澳门，使澳门成为中葡贸易的中转站，澳门也成为葡萄牙与东南亚、印度的商贸枢纽，澳门逐渐崛起为海上丝绸之路的国际贸易中心。值得注意的是，虽然葡萄牙人获准租居澳门，并在澳门发展很快，势力也很大，但明朝始终对澳门拥有无可争议的主权。葡萄牙人在澳门的行为始终受到明朝政府的约束，不法行径也遭到明朝打击。如《香山县志》记载：“夷人居澳者数百年来，时有纵恣，地方官所以制之者，率绝其口食，遂拊首受驭。互市既不可废，当以张鸣冈之言为至计。”[30]
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