太平天国在金陵定都后的初期，形势一片大好。杨秀清也认为自己功高盖世，有些自大。有时就说上帝附体，有新的旨意，要洪秀全到他府上去听宣。
咸丰五年（1855）的时候，杨秀清得了大病，在病中，他依然说自己能够在梦中承接上帝的旨意，第二天，就向洪秀全等人转达。有时，洪秀全得亲自离开天王府，到门口去迎接东王杨秀清的到来。如果杨秀清不想出门，作为太平天国第一号人物的天王洪秀全，居然要亲自到杨的府上，去领受上帝的命令。
在金陵城里，洋人是受欢迎的，因为他们与太平军有着同样的宗教信仰，而不是城隍老爷、观音娘娘之类。有个在金陵城里的爱尔兰人，曾称杨秀清为太平天国的“第二号人物”。他回忆了与杨的一次见面：[135]
第二天早上六点钟左右，我们被召到第二号人物跟前，他问我们是怎样打仗的，他似乎认为我们只用拳头打。我们就表演给他看，我们可以用剑和火器；他就递给我们一根棍子，我们尽所能表演了攻守动作。我们告诉他用拳打只是在喝醉的时候。为了表达我们的意思，就拿起杯子装作喝醉。他让我们表演了一点拳术，这逗乐了第二号人物，使他大笑起来。他们带来一支英国手枪叫我们打，在距离五千码外的墙上贴了一张纸，我打到了纸的中央。我在瞄准的时候，第二号人物站在我的后面，我用武器的时候，他似乎有些不安。……在环顾他宽大的宫殿时，他问我们的君主是否有这样的宫殿，我们当然回答“没有”！
杨秀清给这个洋人的印象颇好。洋人说杨颇具魅力，长相高贵，态度和蔼可亲，而且早起晚睡，勤于军务。
不过，对洪秀全的态度，杨秀清并不好。杨经常批评洪秀全的不良行为，如不让宫女侍奉他的母亲，这是不孝；洪的儿子洪天贵福被立为太子后，杨秀清经常批评他，说他的不是。
洪秀全本人常常在众人面前，被迫向杨秀清高呼万岁，心中当然十分不快。1856年9月初，他就准备叫北王韦昌辉回金陵，商议对付杨秀清的策略。正好韦昌辉在江西吃了败仗，杨秀清借机责他无功而返，不让他进城。韦昌辉再次恳求进城，才被允许。他马上去见洪秀全。洪秀全表面上假意批评他，让他到东王杨秀清府上去请命，实际上暗藏杀机。
到了东王府，韦昌辉说外面的将士都佩服东王的才智，还称他“万岁”。杨秀清很高兴，就留他吃饭。酒至半酣，韦昌辉出其不意，拔出佩刀，刺向杨的胸部，杨当即毙命。韦昌辉向众人宣布：“东王谋反，吾阴受天王命，诛之。”同时按照洪秀全的命令，在金陵城中搜捕杨秀清的党羽。
东王杨秀清的部下与北王韦昌辉的部下发生了激烈冲突，在金陵城中出现了斗杀的残酷局面。由于杨秀清已死，东王党羽除了被打死的，大多逃走了。
这时，洪秀全妻子赖氏说：“除恶不尽，必留后祸。”就劝洪秀全假装降罪给韦昌辉，罪名是酷杀，要处以杖刑，以平服东王余党的不满。果然，东王党羽都来观看洪秀全如何处置韦昌辉，结果全部被杀。前前后后，杨秀清的党羽有近三万人死于非命。
当时翼王石达开正驻防在湖北洪山，黄玉昆在江西临江，听闻金陵城中发生变乱，急忙回来。对韦昌辉的酷杀，石达开十分不满，怒责韦昌辉。韦也很生气，想找机会除掉石达开。石达开很警觉，事先避往安徽宁国。可叹的是，石的母亲、妻子和儿女，全被韦昌辉杀掉。
洪秀全觉得韦昌辉有些滥杀，但韦昌辉认为是他帮助洪除掉了心腹大患杨秀清，功劳甚大，很不服气，就率领手人下围攻洪秀全的天王府，结果失败。韦昌辉被迫逃走。渡长江的时候，被巡逻士兵抓获，押回金陵杀掉了，全家夷灭。洪秀全派人将韦的尸首送往宁国，好言劝说石达开回金陵。石很感动，就回来了。
好景不长，有人不断向洪秀全说，石达开兵力最多、功劳也大，要把他留在天京，再解除他的兵柄，否则，又是一个杨秀清。洪秀全居然心动了，就让石达开住在天京，像杨秀清一样辅助朝政。
在金陵城里住着，石达开也感到危惧不安。手下人张遂向他献计：“王得军心，何郁郁受人制？中原不易图，曷入川作玄德，成鼎足之业？”意思是叫石达开学刘备，入川称帝。石达开觉得很对，就先到安徽，邀陈玉成、李秀成同行，这两人都不愿意。金陵是回不去了，只能入川。他带走了太平军的大部分精锐，到四川“远征”。石达开此举，大大削弱了太平军在东南的军事力量。不过，石达开在西征途中，对西南少数民族十分爱护，地方民歌中保留有对他的赞词：[136]
翼王派官到我家，问声米粮差不差。
缺粮给谷并银两，牵来牛奀又有耙。
财主佬奀乱似麻，穷佬心里正开花。
自耕自种自得吃，大家齐唱太平歌。
后来在同治二年（1863）六月，石达开的军队在大渡河被清军合围，全军覆没。
到这时，与洪秀全开创太平天国事业的元勋，大都死的死，走的走，剩下的是后起的年轻人，威望自然不能与前辈相较。其中，李秀成与陈玉成，是其中的佼佼者，也得到了洪秀全的重用，对外的军事，都由他们负责。内政方面，是洪秀全的兄弟安王洪仁发、福王洪仁达在操纵。
清军逐步向金陵合围。在外围战线上，庐州已被清军夺去，太平军退守三河、金牛一带，与清军展开顽强的对抗。
咸丰六年（1856）八月，清军在和春的督率下，对太平军的驻防地发动进攻，占领了高淳县。太平军的不少将士或被生擒，或被打死。金陵附近的重要城市句容与溧水，也在九月份被清军控制。金陵局势顿时紧张起来。
巢县是太平军的重要根据地，驻扎了大量的水陆军兵；他们将获取的粮饷，都直接运往金陵，是金陵外围的重要补给地。可惜，这个据点很快被清廷巡抚福济和编修李鸿章率军攻克，庐州附近也被荡平。
咸丰七年以后，清军在曾国藩、彭玉麟等人的领导下，在湖南、湖北、江西等地发起强大的反击，与太平军展开激烈的战斗，取得了多次胜利。
在金陵的东南战场，清军的形势似乎并不太好。江南大营已退守到镇江府丹阳县，句容已在李秀成的控制之下。长江的防线上，清军的水师实力较强，在瓜洲之战中取得了胜利。
洪秀全看到形势紧迫，召开紧急会议，下令由陈玉成为前军主将，负责长江中游的战局，主要针对湖北的清军；杨辅清为中军主将，以殷家汇、东流为据点，对付清军中路的曾国藩部队；李侍贤为左军主将；而李秀成为五军主将，主持全面工作。(www.xing528.com)
不久，和春率领张国樑等清军，大举围攻金陵。战事紧张之际，洪秀全还在与部下喝酒聚餐，流弹打到了洪秀全膝下，大家十分骇愕。洪秀全坦然说道：“予已受天命，纵敌兵百万，弹丸雨下，又将如予何！况和春非吾敌也，诸将弄彼如小儿，特供一时笑乐耳，奚恐为？”叫大家不必害怕，清军根本打不过太平军，表现出了出奇的镇静之态。
清军在雨花台方向展开阵势，太平军又恰从这里进攻清军大营，结果大败。和春、张国樑等人准备与太平军作长久战，在金陵城外，筑了沟壕，把金陵城团团围住，断绝金陵与外面的联系。洪秀全很是紧张，叫大家坚守各个城门，暗中派人突围出城，联系外援，都未成功，死亡将士的尸体填满了道路。
此时，太平军中的重要部队都在外地。石达开在四川，杨辅清在福建，林绍璋已在湖南被清军打败了，林启荣受困在九江，黄文玉守在湖口，张朝爵、陈得才孤军在皖，陈玉成坐守在小孤山、华阳镇一带，金陵城已是孤立无援。但是，城内储藏的粮食还算充足，能够坚守一段时间。
城外经过陈玉成的多方抵抗，终于打退了清军的围攻。李秀成则出兵攻入杭州，想围魏救赵，但清军不为所动，依然围住金陵不放。双方在东南一带，进入了最艰苦的拉锯战。太平军多次反扑，同时洪秀全下令太平军分扰安徽、福建、浙江等省，希望分散在金陵周围的清军，形势在逐渐好转。
太平军在东南的再度挽回局势，让咸丰帝深感不安，他下诏让曾国藩率领湘军从江西前往浙江，不久改往福建。
咸丰九年（1859）以来，太平军内部虽然经历了洪、杨内乱，镇江也一度被清军克复，但陈玉成等人的东征西战，而且联合了北方的捻军，多次挫败清军的进攻，使清军的围剿工作陷入尴尬之境。曾国藩认为，要廓清各路战线，必须先攻破江宁：“欲破江宁，必先驻重兵于滁、和，而后可去江宁之外屏，断芜湖之粮道。欲驻滁、和，必先围安庆，以破陈玉成之老巢，兼捣庐州，以攻陈所必救。”曾国藩定下了四路进兵的策略：[137]
曾国藩任第一路，由宿松、石牌向安庆推进；
多隆阿、鲍超任第二路，由太湖、潜山攻往桐城；
李续宜任第四路，从商、固规取庐州。
这是后来清军平定太平天国的基本策略，具有重要的历史意义。
在清军的步步进逼下，金陵形势开始危急，外面的援兵都来不及回救。陈玉成的兵力最强，洪秀全对他期望很高，封他为英王，赐八方黄金印，可以便宜行事。但是，陈玉成在军中的威信，远不如李秀成。对此，已经向清军投诚的李世忠，写信给李秀成，劝他投降清朝：“君智谋勇功，何事不如玉成？今玉成已王，而君尚为将，秀全之愦愦可知矣。吾始反正，清帝优礼有加。以君雄才，胡为郁郁久居人下？盍从我游乎！”这封信李秀成没有看到，被正在李秀成驻地监军的太平天国兵部尚书莫仕葵获取，读后大吃一惊，向李秀成质问原因。李秀成表白说：“臣不事二君，犹女不更二夫。昭寿（指李世忠）自为不义，乃欲陷人耶？”莫仕葵表示相信李的忠诚，向洪秀全作了汇报。洪秀全却下令封江，挡住李秀成的部队，同时把李秀成的母亲、妻子带到江北，希望不让李秀成南渡。莫仕葵觉得洪秀全这样做十分不当，说：“如此，则大事去矣！”与一些同僚去见洪秀全，上谏说：“昭寿为敌行间，王奈何堕其计，自坏长城？京师一线之路，赖秀成障之。玉成总军数月，不能调一军，其效可睹矣。今宜优诏褒勉，以安其心。臣等愿以百口保之。”莫仕葵等人都以身家性命担保李秀成的清白，使洪秀全有所悔悟，就下令召见李秀成，并安慰他说：“如卿忠义，而误信谣传，朕之过也。卿宜释怀，效力王室！”马上加封他为忠王荣千岁。李秀成也觉得洪秀全对他是始终信任的，十分高兴。
太平天国玉玺
浦口是金陵城外的咽喉要地，被清军阻隔，断了金陵城内粮草的来援。洪仁发等人都希望李秀成留下来守城，洪秀全本人也说：“事皆天父排定，奚烦计虑？”李秀成就说：“官军既以长围困我，当谋救困法，俱死于此无益也。”于是，李秀成马上出兵，亲自向西到皖南的芜湖、宁国召集兵马，然后从小道回击浙江，分散清军江南大营的兵力，缓解金陵的困境。
这一年，是自洪、杨内乱后，太平天国最后的兴盛时期。洪秀全为了安定人心，手下大将几乎是无人不王，他们各有军队，势不上下。
太平军到镇江金坛后，在乡村里扫荡一过，写下了“攻野不攻城，野荒城自破”的标语。李秀成从句容向丹阳进攻，清军高级将领张国樑打开丹阳县的南城门迎战，结果受伤落于尹公桥下而死。李秀成进入丹阳城，命令礼葬张国樑，说：“两国交兵，各忠其事。生虽为敌，死尚可为仇乎？”此后，李秀成乘胜而进，先后攻克常州和苏州。李秀成在苏州城内待了十一天，发布了安民告示，在城厢内外收埋了八万三千多具尸体。跟随李秀成的，都说他爱人不嗜杀。但是李秀成的部下，经常恣意掳掠乡里，民间被迫组织团练进行自保。
在江南大营溃败后，清廷任命曾国藩为两江总督，到次年底，太平军在安徽受挫，又命曾统辖苏、皖、赣、浙四省军务。曾的指挥部就设在安庆。曾派他的弟弟国荃，顺着长江，向东进攻金陵；派左宗棠率领另一支湘军从江西进入浙江；派李鸿章整合安徽地方武装，组成“淮军”，用英国人的轮船运到上海，待机进攻苏州、常州。李鸿章在上海时，与洋人进行多方面的联系，得到了英、法、美三国的支持。这实际上仍是上年曾国藩制定的平定方略，现在终于付诸实践。
同治元年（1862），淮军与英法军队和“洋枪队”（也称“常胜军”），开始突击上海周边的嘉定、太仓和青浦，结果被李秀成的太平军打败。在浙江慈溪的洋枪队头目美国人华尔，也被太平军打死了。
可惜的是，还没等李秀成进攻上海，金陵上游的皖南连连告急，英王陈玉成因叛徒出卖，于当年六月被清兵抓住后杀掉。八月份，曾国荃率领的清军，迅速合围金陵城，洪秀全十分慌张，一天之内连下三道诏书，让李秀成回去救援。李秀成无奈，只好撤兵，但还留了一部分军队在苏州城。回金陵的路上，他写信要求先到金陵的上游召集太平军各部，然后再回救金陵。洪秀全大怒，骂他违抗命令。李秀成坚持要去皖南招兵，洪秀全也没办法，只好让他去了。
李秀成在金陵开会时曾说过：“曾国藩善用兵，将士听命，非向（荣）、张（国樑）可比。将来七困天京，必属此人。若皖省无他故，尚不足虑。一旦有失，则保固京城，必须多购粮食，为持久之计。”应该说，李秀成是很有远见的，他的计划可以让太平天国维持较长的时间。但是，洪秀全很不以为然，责备道：“尔怕死！我天生真主，不待用兵而天下一统，何过虑也？”自认是天命真主，不需征战就会天下一统，这实在是愚蠢之论。李秀成叹息而出。加上洪仁发等人背后的算计，李秀成更加无心留在金陵城了。
同治二年（1863）三月，在李鸿章与英国官方协商后，英国军官戈登率领“常胜军”帮助清军作战，还用洋枪、洋炮武装淮军。他们从上海出发，向金陵进发。在浙江等地，清军的围攻开始取得不少胜利。形势越来越危急，洪秀全本人也无大的进取精神，一切靠上帝的安排。李秀成建议，先冲出金陵城，再另谋发展。这个计划，恰恰是曾国藩最为担心的。
然而，洪秀全只想坚守在城内，等待上帝给太平天国带来转机，对李秀成的建议毫不在意。秀成劝道：“粮道已绝，饥死可立待也！”洪说：“食天生甜露，自能救饥。”李秀成见劝说无效，只好自己先撤往江西。
同治三年六月，洪秀全就在城内死了。
根据李秀成的回忆，这位天王当时已有重病，却不肯吃药，“任病任好，不好亦不服药”，终于在对上帝的无限信任中离开了他的太平天国。长子洪天贵福，继承了洪秀全的位置。好景不长，一个月后，金陵就被清军攻破了。李秀成在突围时被俘，最后被处死。
后人论道：“秀全以匹夫倡革命，改元易服，建号定都，立国逾十余年，用兵至十余省，南北交争，隐然敌国。当时竭天下之力，始克平之，而元气遂已伤矣。中国危亡，实兆于此。”[138]太平天国运动极大地损伤了清王朝的元气，从此清朝中衰，再无反弹之势。
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