公元前195年，在平息黥布叛乱中中了流箭的刘邦箭伤再度发作并日益严重，丝毫不见好转。吕后慌忙再度请来大夫为刘邦查看伤情与病情，刘邦则自知气数已尽，大限将至。他把吕后叫到床前交代后事。不等刘邦开口，吕后让左右侍臣退下，积极主动地询问刘邦。
吕后：“你走了之后，如果萧何也去了，谁能担此大任？”
高祖：“曹参。”
吕后：“那要是曹参也去了，谁还能担此大任？”
高祖：“王陵，虽然他是个粗人，但是陈平可以帮助他，你也可以考虑直接用陈平，让周勃从旁协助，周勃不管何时，一定会护我刘家周全。”
吕后：“除此之外，还有谁能接任丞相位呢？”
高祖惊呆了，这个自己最熟悉的女人，这一秒却变得非常陌生，他说：“这些人以后，那就不是你我所能操心的事情了……”
说完这话，汉高祖刘邦去世了。所有的一切都安排妥当了，这个世界所有的事情都与自己无关了，刘邦放心地走了。
刘邦是彻底放心了，吕后却开始操心起来了！
刘邦驾崩的消息被吕后彻底封锁，因为吕后担心大家会趁机造反。在吕后看来，高祖已经驾崩，即将登基即位的刘盈方才十七岁，各诸侯王势必会欺负少主，乘机兴风作浪，与其等着这帮家伙造反，不如现在乘机一口气将这些人全部杀光，如此一来儿子刘盈也就能坐稳大位了。
杀光这些老臣之后，吕后再向天下发布讣告，宣布高帝刘邦已经驾崩。
五月二十日，年仅17岁的太子刘盈登基即位，是为汉惠帝，同日，吕后尊为皇太后。吕后似乎对皇太后这一尊号丝毫都不在意，刘邦驾崩之后，她毫不客气地接过了刘邦本想要交给太子的大权。
早年相对较好的家庭环境（其父亲吕公是大秦帝国时期沛县县令的朋友）让吕后获得了一定的教育与熏陶。吕后嫁给了刘邦后，楚汉战争时期三年的俘虏生活，练就了坚韧不拔、冷酷的个性，这些我们从吕后果断处死韩信、彭越的事件中即可窥见一斑。
基于对吕后政治才能的认可，刘邦于病重期间是默许吕后接班掌权的，也正是因为如此，方才在最后弥留之际，对大汉帝国的人事部署耗费了自己最后一滴心血！为了防止吕后掌权之后找戚夫人以及爱子刘如意清算旧账，刘邦将身为御史大夫的周昌安排到了赵国担任国相，以求嫡系旧臣能保护戚夫人和爱子刘如意的生命安全。
自刘邦驾崩的那一刻起，戚夫人就知道自己已经彻底失去了生的希望，死亡将随时降临，于是刘邦驾崩之后，戚夫人就在等死，被捕、被砍头是她意料之中的事情。
吕后趁赵王如意独自留在宫中时，逼其喝下毒酒。(www.xing528.com)
当惠帝刘盈还沉浸在痛失弟弟的悲痛之中时，吕后“关怀备至”，让他前往观赏一件叫作“人彘（人猪）”的作品。这个人彘就是戚夫人。戚夫人被砍断手脚，挖去眼睛，熏聋耳朵，灌了哑药。刘盈恐怕这一辈子都无法忘记这一毛骨悚然的景象。刘盈受此惊吓，便得了重病，卧床不能起。他令人前去拜见吕后，并带去一句话：“这哪是人干的事情！我作为您的儿子，已经没有脸面君临天下了。”从此，惠帝饮酒作乐，不问朝政。
公元前191年，吕后开始折腾另一件事：给儿子汉惠帝刘盈张罗一个皇后。吕后将张敖和鲁元公主的女儿安排给刘盈当皇后。
吕后专权。
这位嫁给自己亲舅舅的皇后并无儿子。精明的吕后取惠帝与宫女之子，杀其亲生母亲，谎称孩子为张皇后所生，于是这孩子就成了张皇后的儿子，自然也就被立为太子了。
刘盈于公元前188年驾崩于未央宫中，当时他23岁。
刘盈驾崩了，太子年幼无知，吕后终于可以如愿以偿地行使皇权！吕后立太子为帝，称少帝，自己临朝称制。大权在握后，吕后立即想立吕家人为王。
于是，吕后开始进一步增强吕家实力，将自己妹妹吕须以及其余三位吕家后人都封为侯。同时，吕后还陆续害死了刘氏诸王中的赵王刘友、燕灵王刘建，刘氏和吕氏自此结下深仇。
随后，出现了一个让吕后意料不到的事情：汉少帝获悉了自己的身世，并将吕后列为不共戴天的仇人。汉少帝的牢骚与仇恨很快被吕后获悉，汉少帝不仅被废了帝位，而且被秘密杀死了。
公元前184年，汉惠帝的另一个儿子恒山王刘义（原名刘山）被吕后扶上了帝位，改名刘弘。
晚年时期的吕后疑心病越来越重。有一次，在祭天结束回宫的路上，她恍惚看到一只小狗扑向她的腋下，转眼又消失了。她找人前来占卜，占卜的人竟然说是赵隐王刘如意在作祟。吕后十分惊恐，从此一病不起。吕后深知自己已经无法逃过这一劫，大去之期已经不远了。吕后病情越来越重，为保吕氏家族荣耀，吕后任命赵王吕禄为上将军，掌控北军，吕产掌握南军，并嘱咐二人在她死后要守好皇宫，不要为她送葬，以免大臣作乱。
公元前180年七月，吕后薨于未央宫中。
吕后死后，被吕后扶上了帝位的刘弘几乎成了众矢之的，老臣们不认可这个皇帝；吕家也根本没有打算按照吕后的布局为汉少帝保驾护航，而是时刻准备着取而代之；齐王刘襄则更是没拿这个堂弟当回事，对帝位垂涎欲滴；代王刘恒、淮南王刘长则更是精明，他们一定会对长安城的第一轮争夺战袖手旁观。
吕后死后不久，陈平、周勃以及刘邦私生子刘肥的长子朱虚候刘章联合起来，夺取了军权，把吕氏家族全部铲除了。
吕后费尽心机布局多年，仅仅在其去世之后不足两个月的时间内就彻底破局，这恐怕是吕后始料不及的。
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