汉献帝建安十五年。刘表原来的部属大多数归附刘备，刘备因为周瑜拨给他的土地太少，不足以容纳自己的部下，就亲自到京口去面见孙权，请求将荆州全部交给他。周瑜上书给孙权说：“刘备是一代枭雄，又有关羽、张飞这样的熊虎之将辅佐，肯定不能长久屈居他人之下，听候使唤。我认为，从大计考虑，应当把刘备迁离荆州，安置在吴郡，为他大兴土木地建造住宅，多给他供应美女和玩赏娱乐的东西，使他沉湎于享乐。同时，把关羽和张飞两个人分开，各自住在一地，让像我周瑜这样的将领统率他们，致力于攻战，这样大事就可以安定了。如今胡乱割土地给他作为资本，让这三人都聚在一处，恐怕就会像蛟龙得到云雨的赞助，终究不会再留在水池中了。”吕范也劝孙权留下刘备。孙权认为曹操在北方，是主要的威胁，正应该广泛地招揽英雄豪杰，就没有听从他们的建议。刘备回到公安后，过了很久才听说这些事情，叹息道：“天下的智谋之士，见解都差不多。当时诸葛亮劝我不要去京口，也是担心发生这样的事情。我正在危急之中，不得不去，这实在是走险路，几乎逃不出周瑜之手！”
周瑜到京口去拜见孙权，说：“现在，曹操新近在赤壁遭受大败，担心内部有人叛变，不能与将军用军队交战。我请求与奋威将军一起出兵，夺取蜀地，并吞张鲁，然后留奋威将军牢固地守卫在那里，与马超结成联盟。我回来与将军据守襄阳，紧逼曹操，这样就可以规划进取北方了。”孙权同意了这个计划。奋威将军，是指孙坚弟弟的儿子，丹阳太守孙瑜。
周瑜回到江陵准备行装，在途中病势沉重。他给孙权写了封信，说：“人寿命的长短都是命中注定的，实在不足于遗憾惋惜。我只恨心中小小的志愿尚未实现，再也不能执行您的命令罢了。现在，曹操占据北方，疆场并没有平静；刘备寄居在荆州，好像是养着的一只老虎。天下的大局，还动荡不定，这正是大臣和将士们奋发忘食之时，也是您思虑运筹之日。鲁肃为人忠烈，临事不苟，可以接替我的职务。假如我的建议可以被采纳，我就虽死不朽了。”周瑜死于巴丘。孙权闻讯伤心恸哭，说：“周瑜有辅佐帝王的才能，现在突然英年早逝，我依靠谁呢？”孙权亲自到芜湖去迎接周瑜的灵柩。后周瑜有一个女儿、两个儿子。孙权让自己的大儿子孙登娶周瑜的女儿为妻；任命周瑜的儿子周循为骑都尉，把自己的女儿嫁给他；又任命周瑜的另一个儿子周胤为兴业都尉，把一个自己宗族的女子嫁给他。(www.xing528.com)
起初，周瑜是孙策的好朋友，孙权的母亲吴太夫人又曾让孙权把周瑜当作兄长来尊敬。当时，孙权的职位只是讨虏将军，部下将领与宾客们对他的礼节比较简单，而周瑜独自恭敬，以臣属礼节事奉孙权。程普自以为年龄比周瑜大，对周瑜职位比他高而不服，多次故意凌辱周瑜。周瑜却降低自己的身份来对待程普，始终不与他计较。程普后来醒悟，敬佩周瑜而对他格外亲近敬重。程普曾对他人说：“与周公瑾交往，就好像喝下醇厚的美酒，不知不觉就沉醉了。”
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