独孤皇后生性好妒，宫里的女子都不敢去侍奉皇上。尉迟迥的孙女，姿色过人，因祖父有罪被收入宫。皇上很喜欢她。皇后趁隋文帝上朝听政的时候，偷偷派人杀了她。隋文帝因此非常愤怒，独自一个人骑着马跑出宫去，沿偏僻小路深入山谷二十多里。高颎、杨素等人急忙追赶，拉住马头向隋文帝苦苦劝谏，劝他不要为了一个妇人看轻天下，皇帝才回宫。皇后在后阁等候隋文帝，等到隋文帝回来了，皇后泪流满面，跪拜谢罪。高颎、杨素等人又从中劝说，隋文帝方摆酒宴，极尽欢乐。原先，皇后因为高颎是自己父亲家中的常客，对他十分亲近礼遇，现在，听到高颎说自己只是一个妇人，便对他怀恨在心。
当时，太子杨勇已经失宠，隋文帝暗中打算废黜杨勇，另立太子，曾在闲谈中暗示高颎想立晋王为太子。高颎长跪在地，认为长幼有一定次序，不能废除太子。独孤皇后认为高颎志不可夺，便暗中想要除掉他。
正巧隋文帝下令选调一部分东宫卫士入宫宿卫，高颎担心如果完全挑选强壮的，会使东宫宿卫力量太弱。隋文帝听了很生气，认为太子在东宫修养德行不需要强壮的勇士，他决定，在禁卫军轮调交接的时候，分一部分去宿卫东宫，使皇宫卫队和东宫卫队编制不分开。高颎的儿子高表仁娶太子之女为妻，所以隋文帝以此来警告他。
高颎的夫人逝世，独孤皇后说服他再娶。高颎流泪说自己年老不想再娶。后来高颎的爱妾生了男孩，皇后借机指责他欺骗隋文帝，使隋文帝疏远高颎。
隋朝要讨伐辽东时，高颎事前极力劝止，皇上没有听从。及至大军无功而返，皇后对隋文帝进言说，他是因为被强迫出征，所以不会尽力打仗。此外，隋文帝因为汉王年纪小，把军事全部委托给高颎处理，高颎深感责任重大，他大公无私，并不自避嫌疑，没有顺从汉王杨谅，杨谅对他怀恨在心。等到班师回朝，汉王哭着对皇后说：“孩儿万幸，没有被高颎杀死。”隋文帝听了，更加气愤。(www.xing528.com)
后来北伐突厥，高颎率主力从白道追击突厥，计划进一步深入大漠。他派使者向朝廷请求增援，隋文帝身边的大臣趁机说高颎想要谋反。隋文帝还没有答复，高颎却已打败突厥班师回朝。后来上柱国王世积因罪被处死，在审理过程中，涉及许多宫中机密，王世积说是高颎泄露的，隋文帝大为惊讶。有关部门又报告说，高颎和左右卫大将军都同王世积交往密切，还接受过他赠送的良马。元旻、元胄因此获罪免官。上柱国贺若弼、刑部尚书薛胄、民部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等人都证明高颎无罪，隋文帝更加生气，把这些为高颎辩白的人押送到相关的执法部门问罪，从此朝廷大臣再没有人敢为高颎申辩。秋，八月初十，高颎因为被定为有罪而被免除上柱国、尚书左仆射的官职，保留齐公爵位回到家中。
不久，隋文帝驾临秦王杨俊宅第，召高颎陪侍酒宴。高颎痛哭流涕，难以自抑，独孤皇后也对着他哭泣。隋文帝认为他是自作自受，不该用自身来挟持君主。
不久，高颎的国令上疏说，高颎的儿子高表仁劝父亲学司马仲达将来夺取天下。隋文帝大怒，把高颎囚禁在内史省审讯。执法部门又揭发，有和尚尼姑对高颎说了对隋文帝不敬的话。隋文帝听了更加愤怒，对群臣说：“帝王哪里是人力可以求得的呢！孔子以大圣的才干，尚且不能得到天下。高颎与他儿子谈话，把自己比作晋宣帝司马懿，这是打的什么算盘！”执法官吏请斩高颎，皇上说：“去年杀死虞庆则，今年斩了王世积，如果再杀高颎，恐怕会引起天下人不满。”于是隋文帝将高颎免官除名，贬为平民。
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