巴氐李氏在蜀地的自立，也使得与之东邻的荆州以始料未及的方式被卷入混乱之中。太安二年（303），由于出镇荆州的新野王司马歆采取严酷的政策对待蛮夷，引起了义阳蛮张昌的反乱。张昌在其根据地安陆县石岩山的岩石上将竹子编成鸟的形状，其上覆以五色绫绢，在其周围大量放置肉食吸引飞鸟，诈称凤凰降临。他又令士兵们皆头戴深红色头巾，着马毛所制的须髯。导致此次反乱声势膨胀的关键，在于朝廷所下达的命令。当时中央向荆州下诏敕，令当地组织讨伐蜀地李氏的军队。由于诏敕颁布于壬午日，故此军队被称为“壬午兵”。为了逃避此次征发，荆州当地的土著、流民与张昌的反乱军汇聚到了一起。
张昌军将驻屯于樊城的新野王司马歆攻杀，控制了荆州（今湖北省）北部。之后，反乱军的部将石冰又席卷长江下游的江州、扬州，徐州则有临淮郡的封云响应，张昌所部陈贞又攻占了荆州南部（今湖南省），故反乱的势力扩大至荆、江、徐、扬、豫五州。此时为太安二年（303），长沙王司马乂在洛阳掌握实权，与邺城的成都王司马颖、长安的河间王司马颙对峙。而在地方上，从关中的齐万年之乱、蜀地的李氏自立，再到荆州的张昌之乱、张昌部将石冰攻破扬州，混乱的状态以逆时针的顺序渐次波及。(www.xing528.com)
为应对张昌之乱，羊祜的故吏刘弘作为新野王司马歆的后任担任荆州刺史，与豫州刺史刘乔各自驻屯于宛县、汝南郡，尤其是在刘弘部将陶侃引人瞩目的奋战之下，张昌于次年（永兴元年，304）被捕。另一方面，石冰也于同年被周玘等江南豪族组建的军队平定。周玘是此前在齐万年反乱中战死的周处之子。此后，荆州在刘弘的控制下一度平稳，但在其死后余波又起，北部有王如之乱，南部有杜弢、杜曾之乱。江南方面，永兴二年（305），漕运小吏出身、在讨伐石冰过程中颇有功绩的陈敏在江南豪族的协助下，企图如孙吴一样建立割据政权，顾荣等江南豪族也答应给予支持。然而，出镇寿春的周馥对顾荣等人加以指责，于是他们转过头来攻击陈敏，于晋怀帝即位后的永嘉元年（307）平定陈敏之乱。同年，东海王司马越任命琅邪王司马睿为安东将军、都督扬州诸军事，将之送往建康。司马睿也就是后来重建晋王朝的元帝。
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