在悟得“吾性自足，不假外求”之后，王阳明似乎开始从困境中走出来了。不仅他的心灵已然自由舒放，他的生活环境也开始得到改观。在贵州龙场周边的少数民族与王阳明也日渐熟悉起来，他在龙场驿周边营建居所，修建了龙冈书院、寅宾堂、玩易窝等建筑。当地的水西土司安氏听说王阳明的大名，派人送来了米肉鞍马，有事就来向王阳明请教。正德四年，提督贵州学政的按察副使席书给了王阳明很高的礼遇，请他到贵阳书院讲学。在贵阳书院，王阳明提出著名的“知行合一”之说。
“吾性自足”的认识，成了王阳明哲学思考的出发点。但是，“知行合一”的提出，才是王阳明在其思想成熟后第一次明确提出有异于朱子学的命题。既然知识与行动都根源于人的内心，无内外之别，它们就必然是合一的、统一的。由此理解，从正德三年王阳明谈一个人的“吾性自足”，到正德四年谈“知行本体”和“知行合一”，过渡其实很自然。自此以后，王阳明在很多场合都谈到知行合一的话题，学生也多就知行合一的问题发问。回到内地以后，他与学生徐爱谈了很多知行关系的话，如“知是行的主意，行是知的工夫”，“真知必行”。那样相对深邃的表达，是以后的事情。至少在贵州的时候，“知行合一”的命题，似乎还只是从“吾性自足”之悟向前迈进的一小步。正因如此，学者对此都表示很难理解，或者以为王阳明所说知行合一是故意与朱熹唱反调，是标新立异。王阳明自己也对自己在思想还不成熟的时候就提出新理论而后悔。他说：“悔昔在贵阳，举知行合一之教，纷纷异同，罔知所入。”这是可以理解的。这样一个挑战朱子“知先行后”的命题的提出，注定要承受较多压力；而且，正如陈来先生所指出的那样，王阳明谈“知行合一”是从本体上说的，是指“真知”与行的合一性，在分疏时却又不免经常要将“知”理解为一般意义上的“非本体意义的知”，而这样的“交互使用着两种语言”的做法不免“使得他在与他人沟通时面临着误解及其他困难”。后来他的学生王栋也说：“阳明老先生初讲知行合一，辩者纷纷；后讲良知，听者唯唯。”这可能不是影响力大小或真理认识的真假问题，而是思想成熟及表达完整与否的问题。但是，“知行合一”的提出，正是针对当时“知而不行”的社会现象，在当时是有现实意义的。(www.xing528.com)
“知行合一”说的提出对于王阳明的意义还在于：它让王阳明勇敢地迈出了离开朱子学故径的第一步。正德五年（1510）春，王阳明离开贵州，出任江西吉安府庐陵县知县，十一月入京，十二月升任南京刑部主事。此后的宦途平稳地升迁，波澜不惊。他也开始认真地思考哲学问题，与湛若水等名儒讲学。王阳明的学问和思想，也在这一阶段迅速而平稳地发展。正德七年（1512），王阳明正式提出“心即理”“心外无理”的命题。在讨论《大学》中的“止于至善”时，门人徐爱问他：“至善只求诸心，恐于天下事理有不能尽。”徐爱的意思是，天下事还有许多道理要一一讲求。然而，王阳明却回答说：“心即理也。天下又有心外之事、心外之理乎？”
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