鞑靼达延汗统治初期，主要目标是进行统一蒙古的事业，故同明朝保持着和平关系。弘治元年（1488），达延汗遣使到北京要求通商，明廷答应了他的要求。弘治初年，“三年三贡，每贡多至三千人，少不下二千”。[134]每年除了派贡使到北京进行通贡贸易，还在沿长城一带的马市同明朝进行贸易。这种和平的通贡、贸易关系维持了10余年。弘治十三年（1500）达延汗为征讨右翼领主满都赉阿固勒呼，移帐于鄂尔多斯。明廷误以蒙古欲入掠，遂于次年分兵五部突袭鄂尔多斯地区，夺走牲畜数千。达延汗以10万骑回击固原、宁夏等地，双方的贡市关系中断。
达延汗死后，土默特部领主俺答汗兴起。俺答汗在加强蒙汉关系方面作出了重大贡献。明中期以后，大批汉族兵民为逃避明朝剥削压迫进入蒙古地区，俺答汗给予他们牛羊、帐幕、耕地等生产资料和生活资料。为了使蒙汉人民和睦相处，俺答汗在《俺达汗法典》中制定了调节和处理蒙汉关系的条款。这些汉民带去了汉族地区先进的生产技术和文化，促进了当地的生产和建设。嘉靖年间，俺答汗曾数十次向明朝提出通贡、互市的要求。但明世宗刚愎自用、不听臣下的建议拒绝了俺答汗的合理请求，甚至两次杀死俺答汗的使者。俺答汗决定“以战求和”，嘉靖二十九年（1550），俺答汗率10万铁骑攻至明京师，明朝“畿甸大震”，史称“庚戌之变”。俺答汗只想以战争的手段达到与明朝通贡、互市的目的，所以并没有攻入京师，围京三日，掠夺城郊，满载归还。同年十二月，俺答汗再次遣使明朝，要求通贡。明朝迫于俺答汗的威力，被迫于大同镇羌堡、宣府新开口开设马市，随后马市又开设于延绥、宁夏等地。然而，由于双方没有明确地规定互市的日期、次数、马匹的价格等章程，不断发生矛盾。嘉靖三十一年（1552），互市贸易中断。隆庆四年（1570），俺答汗的孙子把汉那吉不满俺答汗夺去自己的聘妾，率妻10余人投明。俺答汗得知后，本想以武力夺回把汉那吉，但得知明朝给予他的孙子把汉那吉优厚的待遇，便作罢。双方以此为契机，于第二年达成和平通贡、互市协议，明封俺答汗为“顺义王”。于是“边境休息，东起延、永，西抵嘉峪七镇，数千里军民乐业，不用兵戈，岁省费什七”。[135]
明蒙和平通贡、互市关系的建立为蒙古地区经济文化发展和进步创造了条件。俺答汗时期许多汉人进入蒙古地区，他们带去了汉地先进的生产技术，同时也促进了两地的文化交流。他们中许多人具有一定的生产技能和科学文化知识，如“（赵）全多略善谋；（李）馨谙文字；周元治扁仓术；赵四有膂力，能陷坚”。[136]赵全向蒙古人传授“左右疏计，课校人牛蓄，益习攻取围困掩袭事”。[137]从14世纪末至17世纪初，留居明朝内地的蒙古学者同汉族学者合作编印了多种蒙汉对照的词汇集，如14世纪末编的《华夷译语》和一些论述明朝边政的著作如《卢龙赛略》、《登坛必究》、《武备录》等书。还有许多蒙古族学者和文人在明朝任职，从事翻译和教习工作。一些蒙古历史名著也在这一时期著成，如《蒙古黄金史纲》、《俺达汗传》等。明朝赠给蒙古的《大统历》，增长了蒙古人的天文立法知识。16世纪后半期，受内地的影响，蒙古族的建筑艺术有了进一步发展。嘉靖三十六年（1557）汉族的能工巧匠们在丰州滩上建造了“五塔和八座大板升”，板升城是仿内地宫殿式的建筑物，凝聚了蒙汉人民的心血和智慧。(www.xing528.com)
万历三十一年（1603），察哈尔部的林丹汗即大汗位，他力图以武力统一蒙古各部，同时又不断进攻明代辽东地区。这时，后金政权兴起，明朝统治者认识到后金是明朝的一个严重威胁，于是想利用蒙古各部对后金施加压力，并共同抗击后金政权。明廷为了收买林丹汗每年给他白银，万历四十七年（1619）明朝给林丹汗银4000两，泰昌元年（1620），加赏至4万两。[138]林丹汗虽表面答应明军联合抗击后金，却又利用后金对明朝的威胁，不断挟赏，并不时骚扰明边。终林丹汗一朝蒙古始终没能同明军建立抗击后金的联盟。
后金统治者为了解除蒙古的威胁，集中力量进攻明朝，对蒙古釆取收降、联姻以及武力进攻等策略，分化瓦解了蒙古各部，使林丹汗陷入孤立。崇祯七年（1634），林丹汗被后金政权击败，率部西奔，死于逃亡途中。翌年，后金征服察哈尔部，林丹汗子额哲降金，漠南蒙古诸部归服后金。崇祯九年（1636），漠南蒙古16部49旗共同承认皇太极为汗。而明朝以重金收买林丹汗的政策，不但没有达到目的，反而加重了财政危机，激化了社会矛盾，在同后金的作战中接连失利。崇祯十七年（1644），明王朝灭亡。
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