由于秦始皇横征暴敛，年年修建工程，老百姓逐渐开始怨声载道，一些具有侠义心肠的人于是准备暗杀他。
公元前218年，秦始皇兴冲冲地登上泰山，举行封禅大典，这种“一览众山小”的感觉让他非常受用，因此从泰山下来后，他继续四处巡游。
当车马队伍浩浩荡荡地经过博浪沙（今河南中牟西北）时，一个大铁锤腾空而来，“轰隆”一声击中了随行的车辆。由于秦始皇一向多疑，对自己的安全非常重视，他伪装了一辆车作为自己的后备，这个铁锤击中的不过是后备车。但即便如此，秦始皇依然惊出了一身冷汗，他再也没有心思巡游了，急忙命人快马加鞭地赶回咸阳。
始皇帝三十六年（前211年）秋天，长期操劳国事又纵欲过度的秦始皇，时常被一种不祥的预感所侵扰。信奉神祇的他，让人为他占卜，结果卦辞显示的是巡游迁徙才会吉祥。于是他先迁徙了三万家民户到北河榆中定居，赏赐每户一级爵位。第二年十月癸丑日，又开始他的第五次巡游。
这次随同秦始皇出巡的，有已升任丞相的李斯，执掌始皇车骑和符玺的中东府令赵高。幼子胡亥因为羡慕出游请求跟从，秦始皇准许了他的请求。出发之前，秦始皇对军国大事进行了一番安排，由右丞相冯去疾留守都城咸阳，总理朝政。至于长子扶苏，早已派往上郡，与大将蒙恬一起率兵防御匈奴。
秦始皇带着大队人马从咸阳出发，出武关，沿丹水、汉水到了方梦。又沿长江东下，经丹阳，来到钱塘。按计划准备在这里渡江上会稽山。因水波汹涌，就向西进了120里，从江水最狭窄的地方渡过。登上会稽山，祭祀大禹，遥望南海，立石碑刻字而歌颂秦德。回程经过吴县，从江乘县渡过长江，沿着海岸北上，到达琅玡。
当他们来到沙丘（今河北平乡东北）时，本来就体弱多病的秦始皇，加上旅途劳累，患上了重病。这位被长生不老梦想迷住的暴君，一向忌讳说死，因此群臣没有谁敢说死的事。然而事实无情，秦始皇的病情日益严重。生命垂危之际，他终于意识到死亡之神已经向他招手。关于他的死因，至今也是众说纷纭。
《史记·秦始皇本纪》中说，始皇第五次出巡时，行至平原津得病，勉强抵达沙丘平台，遂崩。按照这种说法，秦始皇之死是由于体弱多病。他为人又刚愎自用、事必躬亲，每天批阅的文书（竹简）多达60公斤，再加上巡游时正赶上七月的高温，因此突发疾病，一命呜呼。
有人则根据《史记·李斯列传》和《蒙恬列传》中的记载判断，秦始皇死得蹊跷。因为他的身体并不像其他皇帝那样羸弱，而且查遍史籍，也没有找出他患有宿疾的记录。也就是说，他的身体一向强壮。公元前227年，荆轲带着匕首、地图来到秦王大殿行刺他时，秦始皇面对这种突如其来的状况，依然能挣脱衣袖绕着柱子逃跑，任凭荆轲死命追赶也没追上。第五次出巡时，秦始皇不过50岁，这个年纪并不算老，即便他在平原津得病，也没有休息，又走了140多里行至沙丘。在沙丘平台养病时，曾口授诏书给长子扶苏。这些都表明他的思维很正常，不像患有致命急病的样子。值得注意的是，沙丘的宫殿原本是殷纣王豢养禽兽之处，战国时的赵武灵王也曾被困在这里，由于无法出去找寻食物，最后活活饿死在沙丘宫中，由此可见这个四面荒凉的地方与外界隔绝很远，在这种环境下，不能排除秦始皇被暗杀的可能性。
而且秦始皇死后，宰相李斯和宦官赵高的做法让人颇为费解。《史记》中写道：“丞相李斯恐天下有变，秘不发丧，置棺木于辊凉车中，让亲信宦官守护。每到一处，按例进膳。百官奏事，也由宦者在车内应答。时值酷暑，又用车载上一石鲍鱼，来混淆尸体的臭味。直到进入咸阳，才正式发丧。”这种种做法都不能不让人怀疑。(www.xing528.com)
还有一种说法是，宦官赵高杀死了秦始皇。赵高是胡亥的老师，曾受命教他学习法律，他对秦始皇想立长子扶苏做皇帝的心思了如指掌。可是，野心勃勃的赵高不愿意扶苏继承皇位，因为扶苏为人正派、有头脑，和阿谀奉承的赵高根本不是一路人，如果扶苏当了皇帝，赵高恐怕没有立足之地了。而胡亥是个昏庸的家伙，赵高完全能控制他。
那么，赵高是否敢做出弑君的勾当呢？他的言行完全能证明这一点。他曾对胡亥说：“臣闻汤武杀其主，在下称义焉，不为不忠。卫君杀其父，而卫国载其往，孔子著之，不为不孝。”
这些话表明，赵高根本不觉得弑君有什么不对，为了自己的利益，对患病的秦始皇下毒手完全是有可能的。
而且，在巡游途中，赵高还借口“还祷山川”，将蒙毅从秦始皇身边调走了。
秦始皇暴毙之后，赵高等人并未公布秦始皇已死的消息，而是将尸体放在车中，饮食、奏请和平常一样。为了继续欺骗臣民，他们不仅没有直接回去，反而摆出继续出巡的架势，整整绕了三四千里。
当时天气炎热，秦始皇的尸体已经腐烂发臭，为了掩盖一路上的臭气，李斯只得在车上装满死鱼，老百姓虽然觉得诧异，却猜不出原因。
回到咸阳之后，他们马上公布了秦始皇已死的消息，胡亥继位，是为秦二世。
《史记·李斯列传》中说：“沙丘之谋，诸公子及大臣皆疑焉。”从情理上分析，每个人都有嫌疑，而赵高的嫌疑最大。但不管秦始皇是暴病身亡，还是遭人谋杀，这都是一场宫廷政变。
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