李斯到秦国之后，正赶上秦庄襄王去世，庄襄王就是秦王嬴政的父亲。13岁的嬴政刚刚登基，相国吕不韦总揽朝政。李斯就想尽办法在吕不韦的手下谋得一个叫“舍人”的职位。吕不韦很赏识他，过了一段时间，提拔任命他为“郎官”。这样他就有了觐见秦王的机会，从此开启了他一路升迁的通道，直至人生巅峰。
利用见秦王的机会，他不停地给秦王提各种建议，尤其是让秦王着手离间其他六国，并且各个击破，最终一统天下。他说：“平庸的人往往失去时机，而成大功业的人就在于他能利用机会，并能下狠心。从前秦穆公虽然称霸天下，但最终没有东进吞并六国，这是什么原因呢？原因在于，那时候诸侯的数量还多，周朝的德望也没有衰落。但是自从秦孝公以来，周朝卑弱衰微，诸侯之间互相兼并，函谷关以东地区化为六国，现如今以秦国的强大、大王您的贤明，只要您听我的计策，扫平六国就像扫除灶上的灰尘一样容易。”
这话非常合秦王嬴政的胃口，嬴政就任命李斯为长史，听从了他的计谋，暗中派遣谋士带着金玉珍宝去各国游说。对各国著名人物能收买的，就多送礼物加以收买；不能收买的，也经常暗杀。一边离间诸侯国君臣关系，一边派良将随后攻打。随着一系列计策逐步取得成效，李斯也开始升官，秦王任命李斯为客卿。
至此，嬴政对李斯的使用还限定在一个参谋人员的范畴。就是：知道他是个人才，书法不错，主意提得也很好，但是没有把他当成一个可以独当一面的政治家来使用。
但是转机很快到来了。当时的韩国派一个叫郑国的人来到秦国做间谍，企图以修筑渠道为名，消耗秦国的国力，不久被发觉。秦国的王族和大臣们都对秦王说：“从各诸侯国来侍奉秦王的人，大都是为他们的国君游说，以离间秦国而已，请求大王把这些外人一概驱逐。”秦王嬴政就心动了，李斯也在计划被驱逐的人员之列。但是他没有坐以待毙，这个时候李斯给秦王写了一封信，劝他不要这么做，这就是著名的《谏逐客书》。嬴政是多聪明的人啊，明辨是非。看完这封信，他马上意识到李斯是对的，于是果断地采纳了李斯的建议，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封为“廷尉”。从此李斯就进入了秦国政治的核心决策层。李斯在秦国灭掉六国的过程中起到了巨大的作用，因此秦统一天下后，李斯被拜为丞相，可以说到达了人生巅峰。
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那么这封给李斯的职场生涯带来巨大转折的《谏逐客书》到底说了些什么才能打动如此强大的秦王嬴政呢？他是这样说的——
从前秦穆公招揽贤才，从西方找到由余，从东边楚国得到百里奚，从宋国迎来了蹇（jiǎn）叔，从晋国招来了丕豹和公孙支。（他们都是先秦时期著名的贤人）这五个人哪个生在秦国？而秦穆公重用他们，在他们的帮助下，秦国一口气吞并了二十多个国家。那个变法的商鞅不是卫国人嘛？瓦解六国的合纵联盟的张仪不是魏国人嘛？假使这些人都没有来到秦国，秦国会有今天的局面吗？
再说，现在大王您罗致昆山的美玉，得到随侯之珠、和氏之璧、明月珠、太阿剑、千里马，以上这些宝物，没有一样是秦国出产的，但陛下您非常喜爱它们，对吧？这是为什么呢？就是因为这些东西都是难得的宝物，若是一定要秦国所产然后才使用的话，那么夜光之璧就不能用来装饰朝廷，犀角象牙制品就不能为您所赏玩，那漂亮又文静的赵国女子也不能侍立在您的身边。您如果想听《郑》《卫》《桑间》《昭》《虞》《武》《象》这些高雅音乐，不好意恩，这是其他国家的音乐。而那些敲打瓦坛瓦罐、弹着秦筝、拍着大腿、呜嗷叫喊的那些粗野的音乐，才是正宗的秦国音乐。您看这些您都没反对，单单驱逐人才，说明陛下所看重的是美女、音乐、珍珠、宝玉，轻视的是人才了。这并不是一个统一天下、制服诸侯的贤王应该有的做法呀。
最后，李斯还说了那句著名的话：“是以泰山不让土壤，故能成其大；河海不择细流，故能就其深。”
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